La cartographie génétique permet de préparer la chimiothérapie de précision

Une étude inédite met en relation 625 gènes et 31 différents traitements de chimiothérapie

Malgré les grands succès des médicaments anticancéreux ciblés et la promesse de nouvelles immunothérapies, la grande majorité des personnes atteintes d'un cancer sont d'abord traitées par chimiothérapie. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UCSF utilisant des techniques tirées de la biologie computationnelle pourrait permettre aux médecins d'utiliser plus facilement le profil génétique de la tumeur d'un patient pour choisir le traitement chimiothérapeutique avec le moins d'effets secondaires possibles.

"Puisque 95% des patients cancéreux reçoivent encore la chimiothérapie, nous avons réalisé que nous pouvions avoir un impact majeur sur le traitement du cancer en aidant les cliniciens à prescrire le bon médicament de chimiothérapie", a déclaré Sourav Bandyopadhyay, PhD, professeur de bioingénierie et de sciences thérapeutiques chez UCSF. Écoles de pharmacie et de médecine et auteur principal de la nouvelle étude.

Les chimiothérapies sont des toxines puissantes libérées dans la circulation sanguine pour tuer les cellules tumorales dans tout le corps en endommageant l'ADN dans les cellules qui se divisent rapidement. Cependant, ces poisons peuvent également causer des dommages significatifs à d'autres cellules en division telles que celles trouvées dans la muqueuse de l'estomac et dans les follicules des cheveux et des ongles, ainsi que le sang et les cellules souches immunitaires dans la moelle osseuse. De plus, la sensibilité des cellules cancéreuses à ces agents varie grandement et les tumeurs développent souvent une résistance aux médicaments qui semblent initialement efficaces.

Il y a plus de 100 agents de chimiothérapie largement utilisés, mais les oncologues ont très peu d'information pour orienter leurs décisions quant à l'utilisation de ces médicaments chez un patient donné. Ces décisions sont généralement guidées par le taux de réussite historique moyen des médicaments pour différents types de cancer, plutôt que par la compréhension de la façon dont le médicament de chimiothérapie interagira avec le profil génétique d'une tumeur spécifique.

"Nous savons très peu de choses sur la façon dont les mutations génétiques dans les cellules tumorales peuvent changer la façon dont une tumeur pourrait réagir ou non à certains médicaments de chimiothérapie. La cartographie de ces types de connexions pourrait permettre d'optimiser les médicaments que les patients obtiennent en fonction de leur génétique tumorale », a déclaré Bandyopadhyay, membre du Centre de cancérologie de la famille Helen Diller de l'UCSF et du Quantitative Biosciences Institute.

Maintenant – dans un article publié le 17 avril 2018 dans Cell Reports – le laboratoire de Bandyopadhyay a systématiquement cartographié les connexions entre 625 gènes du cancer du sein et de l'ovaire et presque chaque chimiothérapie approuvée par la FDA pour le cancer du sein ou de l'ovaire. Dirigée par Hsien-Ming «Kevin» Hu, PhD, le groupe de Bandyopadhyay a développé une approche combinatoire à haut débit qui leur a permis d'effectuer 80 000 expériences dans des plats de laboratoire en quelques semaines. Les auteurs ont déclaré que leurs résultats, qu'ils ont rendus publics, constituent une ressource inestimable pour aider les cliniciens à prédire quelles chimiothérapies seront les plus efficaces contre les cellules tumorales avec des mutations génétiques particulières, et comment combiner rationnellement les thérapies pour empêcher les cancers de développer une résistance

"Nous essayons d'adopter une vision systémique de la résistance à la chimiothérapie", a déclaré Bandyopadhyay. «Avec des mutations plus rares en particulier, il n'y a pas assez de patients pour que les grands essais cliniques puissent identifier des biomarqueurs de résistance, mais en considérant tous les différents facteurs génétiques potentiels qui ont été identifiés ensemble dans une étude, nous pouvons prédire plats de laboratoire comment les cancers avec différentes mutations génétiques répondront à différents traitements. "

L'équipe a commencé par identifier des centaines de gènes fréquemment mutés dans les cancers humains: 200 impliqués dans le cancer du sein, 170 liés au cancer de l'ovaire et 134 impliqués dans la réparation de l'ADN, compromis dans de nombreux types de cancers. Ils ont ensuite imité les effets de ces mutations dans des boîtes de laboratoire en inactivant systématiquement chacun de ces gènes associés au cancer dans des cellules humaines saines, créant 625 perturbations différentes qui reflétaient des mutations génétiques distinctes observées dans les cancers du sein et de l'ovaire.

Les chercheurs ont ensuite exposé les cellules de chacune de ces lignées à un panel de 31 traitements médicamenteux différents – dont 23 chimiothérapies approuvées par la FDA pour les cancers du sein et de l'ovaire, six anticancéreux ciblés et deux associations médicamenteuses courantes. Un système de microscopie automatisé surveille la santé des cellules et enregistre les groupes de cellules qui ont survécu et qui ont développé une résistance lorsqu'elles sont exposées à un traitement particulier.

La «carte» résultante des interactions gènes-médicaments a permis aux chercheurs de prédire avec précision les réponses de plusieurs lignées cellulaires cancéreuses humaines à différents agents chimiothérapeutiques en fonction des profils génétiques des lignées cellulaires et a également révélé de nouveaux facteurs génétiques qui semblent déterminer réponse des cellules tumorales du sein et de l'ovaire aux classes courantes de traitement de chimiothérapie.

À titre de preuve de principe, les chercheurs ont collaboré avec Clovis Oncology, une société de biotechnologie basée à Boulder, au Colorado, qui mène un essai clinique de médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs PARP chez les patients atteints de cancer de l'ovaire de stade II. Basé sur leur carte d'interaction gène-médicament, les chercheurs ont prédit que des mutations dans deux gènes, appelés ARID1A et GPBP1pourraient contribuer à la capacité du cancer de l'ovaire à développer une résistance à cette classe de médicaments. Les résultats de l'essai clinique ont confirmé ces prédictions: les patients présentant ces mutations étaient significativement plus susceptibles de développer une résistance.

L'équipe de Bandyopadhyay a déposé les données générées dans la nouvelle étude dans une base de données de l'Institut national du cancer afin que d'autres chercheurs puissent les consulter sur les associations médicamenteuses et en tirer de nouvelles informations biologiques. . Le laboratoire travaille également avec le Programme d'Oncologie du Sein à l'UCSF pour intégrer ces données à un essai clinique adaptatif appelé I-SPYqui permet aux chercheurs d'identifier les thérapies les plus efficaces basées sur le profil moléculaire des patients. avec des membres de l'Institut UCSF pour les sciences de la santé computationnelle (ICHS) pour mettre ces et d'autres données publiques dans une base de données centralisée que les cliniciens peuvent accéder à travers une application pour aider à prendre les décisions de traitement les plus appropriées.

Selon Bandyopadhyay, mieux comprendre comment les agents chimiothérapeutiques influent sur des voies biologiques spécifiques devrait permettre aux essais cliniques de se concentrer sur les patients les plus susceptibles de répondre aux médicaments testés et permettre aux cliniciens d'identifier des thérapies ciblées ou combinées pour les patients prédisposition génétique à la résistance.

D'autres auteurs de l'étude comprenaient Xin Zhao, Ph.D., Swati Kaushik, Ph.D., Antoine Barthelet, Kevin K. Lin, Ph.D., et Khyati N. Shah, Ph.D., de l'UCSF; et Lilliane Robillard, Ph.D., Andy D. Simmons, Ph.D., Mitch Raponi, Ph.D., et Thomas C. Harding, PhD, de Clovis Oncology.

L'étude a été financée par le NCI (U01CA168370), le programme UCSF dans Breakthrough Biomedical Research (PBBR) et le prix de développement UCSF Breast Oncology SPORE.

Déclaration de conflit d'intérêts: Les coauteurs Robillard, Simmons, Raponi et Harding sont employés par Clovis Oncology.

UC San Francisco (UCSF) est une université de premier plan dédiée à la promotion de la santé dans le monde grâce à la recherche biomédicale avancée, à l'enseignement supérieur en sciences de la vie et à la santé. Il comprend des écoles supérieures de dentisterie, de médecine, d'infirmerie et de pharmacie; une division des cycles supérieurs avec des programmes de renommée nationale en sciences fondamentales, biomédicales, translationnelles et de la population; et une entreprise de recherche biomédicale prééminente. Il comprend également UCSF Health, qui comprend les meilleurs hôpitaux, UCSF Medical Center et UCSF Benioff Children's Hospitals à San Francisco et Oakland – et d'autres hôpitaux partenaires et affiliés et les fournisseurs de soins de santé dans la région de la baie.

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