Les chercheurs clarifient le rôle des mutations dans le glioblastome

Dans une étude préclinique, des chercheurs menés par Ryan Miller, MD de UNC Lineberger, ont étudié si l'emplacement de la mutation dans la séquence du gène PIK3CA affectait la capacité de la mutation à favoriser la croissance cancéreuse. Ils ont également évalué si l'emplacement de la mutation affecterait la réponse du cancer à certains traitements.

Des chercheurs du Centre de cancérologie de Lineberger de l'Université de Caroline du Nord ont découvert comment différentes mutations dans un gène spécifique aident à combattre le glioblastome, la forme de cancer du cerveau la plus létale.

Dans l'étude préclinique, les chercheurs ont étudié si la localisation de la mutation dans la séquence du gène PIK3CA affectait la capacité de la mutation à aider à la croissance cancéreuse. Ils ont également testé si des mutations dans certaines séquences du gène étaient liées à de meilleures réponses à des médicaments particuliers. Ils ont trouvé que le statut mutationnel n'était pas lié à une réponse à un seul médicament ciblé, mais à une combinaison de traitements.

UNC Lineberger's C. Ryan Miller, MDprofesseur agrégé à l'UNC School of Medicine départements de pathologie et de médecine de laboratoire, neurologie et pharmacologie, a déclaré que les résultats, publiés dans le journal PLOS ONEappellent à plus approche raffinée de la médecine de précision pour le glioblastome, nécessitant plus d'informations sur les mutations qui se produisent dans une tumeur particulière.

"Une approche de la médecine personnalisée a été de séquencer la tumeur pour trouver n'importe quel type de mutation dans les gènes pour lesquels il y a des médicaments qui les ciblent, puis de traiter tous les patients de la même façon". "Nous pensons qu'il va falloir être plus nuancé que ça. Nous devrons prendre en considération non seulement s'il y a des mutations dans des gènes comme PIK3CA, mais aussi: où la mutation est dans le gène, et quel est son mécanisme biochimique? Non seulement cela, mais quelles sont les autres mutations simultanées dans la tumeur – quels autres gènes sont mutés, et sont-ils aussi druggable? "

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Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus fréquente chez l'adulte. Les traitements actuels, qui peuvent inclure la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, ont eu une efficacité limitée. Un patient nouvellement diagnostiqué a une survie médiane de 12-15 mois, et le taux de survie à cinq ans est inférieur à 5%. Les résultats des essais cliniques ont été décevants pour les médicaments ciblant certaines voies moléculaires entraînées par des mutations couramment trouvées dans la maladie.

Des études ont montré que le gène PIK3CA est muté dans environ 10% des cas de glioblastome. Contrairement à certains cancers dans lesquels des mutations surviennent fréquemment à un endroit spécifique, ou «hotspot», d'un gène, des mutations dans PIK3CA peuvent se produire dans plusieurs parties différentes du gène dans le glioblastome.

"Pour la plupart des exemples réussis de médecine personnalisée dans les tumeurs solides, les cibles sont des mutations de hotspot qui activent un gène, qui active sa voie de signalisation, qui conduit la maladie", a déclaré Miller. "Ces tumeurs sont dépendantes de cette signalisation. Ce qui nous intéressait à propos de cet objectif, c'est qu'il ne correspondait pas vraiment à ce profil. Les mutations étaient dans plusieurs domaines protéiques, et en fonction de la séquence, vous pouviez prédire qu'ils auraient différents mécanismes d'action biochimiques. "

Lors d'études sur des cellules de glioblastome, les chercheurs ont découvert que des mutations spécifiques du gène PIK3CA aident à combattre le cancer. Et tandis que la présence de mutations n'était pas liée à une réponse plus importante au traitement avec un seul médicament ciblant la voie PIK3CA, ils ont observé une amélioration de la réponse avec deux traitements différents: le buparlisib et le sélumétinib.

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"Lorsque nous avons réalisé les études sur les médicaments, nous avons constaté que le statut mutationnel des cellules ne prédisait pas la réponse au médicament, sauf si nous combinions un second médicament qui ciblait une voie parallèle", a déclaré Miller. .

La prochaine étape pour les chercheurs sera d'évaluer les médicaments ciblant les effets en aval particuliers des différentes voies. Miller a déclaré que les chercheurs espèrent que de futures études pourraient aider à identifier d'autres cibles thérapeutiques potentielles dans le glioblastome, tout en aidant à guider les essais cliniques en utilisant des médicaments existants.

Les auteurs individuels ont été soutenus par le Fonds de recherche universitaire sur le cancer, le Centre national pour l'avancement des sciences translationnelles, l'Institut national du cancer, le boursier Robert H. Wagner Prix ​​de pathobiologie et de science translationnelle, programme de formation continue en médecine translationnelle de l'UNC et Institut national des sciences de la santé environnementale.

En plus de Miller, les autres auteurs de l'étude sont Robert S. McNeill, Emily E. Stroobant, Erin Smithberger, Demitra A. Canoutas, Madison K. Butler, Abigail K Shelton, Shrey D. Patel, Juanita C. Limas, Kasey R. Skinner, Ryan E. Bash et Ralf S. Schmid.

Université de Caroline du Nord à l'école de médecine de Chapel Hill

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