Séquences d'ADN cachées liées à la schizophrénie, risque bipolaire

Selon une nouvelle étude réalisée par School of Medicineune série de séquences d'ADN répétées propres à l'homme pourrait être liée au développement de la schizophrénie et du trouble bipolaire.

Les résultats suggèrent que les changements évolutifs rapides qui ont conduit à l'extraordinaire complexité du cerveau humain peuvent avoir prédisposé notre espèce aux maladies psychiatriques que l'on ne trouve pas chez d'autres animaux. Il décrit également une manière possible d'identifier un jour les personnes à risque et les moyens d'intervenir dans ces troubles.

Bien que les séquences existent dans un petit segment d'ADN précédemment associé à la schizophrénie et au trouble bipolaire, elles représentent une sorte de bégaiement génomique particulièrement difficile à détecter par les méthodes de séquençage classiques. En conséquence, ils ont été efficacement cachés aux chercheurs qui tentent d'identifier une mutation spécifique qui contribue au risque de contracter ces maladies.

"La séquence de référence du génome humain montre seulement 10 répétitions de cette séquence de 30 nucléotides, mais nous avons trouvé que les individus ont en réalité de 100 à 1 000 répétitions et que la séquence elle-même peut varier" biologie du développement David KingsleyPhD. "En revanche, les chimpanzés et autres primates ne présentent qu'une seule répétition de la séquence, ce qui indique que la région s'est considérablement développée au cours de l'évolution humaine. Certains des variants de séquence que l'on trouve maintenant chez les personnes sont également étroitement associés au développement de la schizophrénie et du trouble bipolaire. "

Kingsley, qui est un enquêteur de Howard Hughes Medical Instituteest l'auteur principal de la recherche, publiée le 9 août dans le Journal of Human Genetics. L’étudiante diplômée, Janet Song, et l’ancien chercheur postdoctoral, Craig Lowe, Ph.D., partagent l’autorité principale de l’étude.

L'évolution de notre cerveau

Song et Lowe n'avaient pas l'intention d'étudier les troubles psychiatriques. Au lieu de cela, Kingsley et ses collègues s’intéressent depuis longtemps à l’identification des régions du génome humain qui diffèrent de celles de nos parents animaux les plus proches, tels que les primates. L'étude de ces régions est un moyen de suivre les changements évolutifs qui confèrent certains de nos traits humains uniques.

Mais bon nombre de ces avancées apparentes, telles que la marche droite ou le changement des mâchoires et des dents pour s'adapter à différents aliments ou à des cerveaux plus gros, ont un coût. De nouveaux styles de marche et de nouveaux régimes alimentaires chez les humains ont entraîné une forte incidence de maux de dos, de douleurs aux genoux et de dents de sagesse incluses. Certains chercheurs se sont demandés si l'évolution rapide de nos cerveaux complexes de grande taille pouvait aussi être la raison pour laquelle les humains souffrent de certains troubles psychiatriques qui ne semblent pas affecter les membres d'autres espèces.

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C'est un excellent moyen d'expérimenter en «accordant» des gènes pour obtenir des résultats variables.

"L'évolution humaine nous a donné des cerveaux grands et actifs et une capacité cognitive remarquable", a déclaré Kingsley. "Mais un effet secondaire de ceci pourrait être un risque accru pour d'autres résultats moins souhaitables."

Environ 3% des personnes dans le monde souffrent de maladie bipolaire ou de schizophrénie, qui ont peu de traitements efficaces. Les personnes atteintes courent un risque accru de suicide, et les troubles sont l’une des principales causes d’invalidité. Bien que les deux maladies soient distinctes, de nombreux efforts antérieurs visant à identifier leurs causes génétiques ont impliqué des gènes impliqués dans le transport du calcium dans et hors des cellules cérébrales en réponse à des signaux externes. Ces canaux calciques sont responsables de nombreux processus biologiques critiques et les médicaments modulant leur fonction sont largement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle et le cancer.

Un gène de canal calcique en particulier, CACNA1C, a été associé de manière répétée à un risque de schizophrénie et de trouble bipolaire. Mais jusqu'à présent, personne n'a été en mesure d'identifier des mutations d'ADN associées à une maladie spécifique dans la région codante de CACNA1C. Au lieu de cela, le coupable semblait se cacher dans un tronçon de 100 000 nucléotides dans une partie non codante du gène appelé intron.

Dans leur quête pour identifier comment les séquences génomiques des humains et des primates varient, Song et Lowe ont découvert que le gène CACNA1C humain contient une séquence répétant jusqu'à 1000 fois une séquence de 30 nucléotides trouvée une seule fois dans le génome du chimpanzé. De grands réseaux répétés, tels que ceux-ci, forment souvent des structures susceptibles d'affecter l'expression de gènes proches, mais, étant donné qu'ils sont instables lorsqu'ils sont cultivés dans de nombreuses souches bactériennes en laboratoire, ils peuvent entraver les méthodes de séquençage traditionnelles.

«Invisible pour les chercheurs»

"Cet ensemble massif était, pour la plupart, invisible pour les chercheurs", a déclaré Kingsley. "Il a attiré notre attention car il est situé dans la région qui était auparavant liée à la schizophrénie et au risque de maladie bipolaire. Nous nous sommes demandés si, compte tenu de toutes les «saveurs» de la variation de la longueur et de la séquence, certaines combinaisons de répétitions pourraient conférer un risque accru de troubles psychiatriques en affectant les niveaux d'expression du gène CACNA1C.

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Les chercheurs ont examiné si certaines combinaisons de séquences dans le tableau répété étaient corrélées à un diagnostic de schizophrénie ou de trouble bipolaire chez des participants au 1,000 Genomes Project. . Ils ont constaté que, bien que certaines combinaisons soient fortement liées au développement de la schizophrénie ou du trouble bipolaire, d'autres ont été enrichies chez des patients présentant des versions protectrices du gène. Lorsque Kingsley et son collègue ont testé différentes versions des tableaux pour leurs effets sur l'expression génique dans des cellules précurseurs neurales en culture, les tableaux de séquences associés aux risques et à la protection ont montré des capacités variables pour moduler l'expression génique.

"Il existe depuis longtemps un domaine de spéculation dans la littérature selon lequel ce type de matrice répétée est susceptible de modifier la fonction des gènes et de générer de nouvelles variantes qui altèreront davantage les niveaux d'expression", a déclaré Kingsley. "C’est un excellent moyen d’expérimenter en ajustant les gènes pour obtenir des résultats variables."

Les expériences des chercheurs suggèrent que les combinaisons de matrices qui semblent protéger contre le développement de la schizophrénie et du trouble bipolaire pourraient augmenter l'expression de CACNA1C. Cependant, les différentes cellules et régions du cerveau peuvent réagir différemment aux séquences et il n'est pas encore clair comment les modifications de l'expression de CACNA1C affectent le risque de maladie. Quoi qu'il en soit, l'implication d'un gène du canal calcique est intéressante car les médicaments ciblant ces canaux sont déjà largement utilisés chez l'homme.

«Une meilleure classification des patients basée sur leurs réseaux répétés dans le gène CACNA1C peut aider à identifier les cohortes de patients particulières les plus susceptibles de répondre aux médicaments à base de calcium existants», a déclaré Kingsley. "La meilleure correspondance entre les patients et les médicaments n'est pas connue en ce moment, mais nous espérons que le ciblage des médicaments basé sur les génotypes pourrait conduire à de meilleurs traitements à l'avenir pour ces maladies dévastatrices."

La recherche a été soutenue par National Institutes of Health (accorder K25DE0253160), la National Science Foundation et le Howard Hughes Medical Institute.

Le Département de biologie du développement de Stanford a également soutenu le travail.

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