La découverte pourrait mener à un meilleur traitement de la leucémie

Des recherches antérieures ont révélé que les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë qui présentent également une mutation particulière dans un gène appelé NPM1 présentent un taux de rémission plus élevé avec la chimiothérapie. Environ un tiers des patients atteints de leucémie possèdent cette mutation favorable, mais jusqu'à présent, la manière dont cela contribue à améliorer les résultats reste inconnue.

Des scientifiques de l'Université d'Illinois à Chicago rapportent dans la revue JCI Insight sur la manière dont cette mutation contribue à améliorer la sensibilité à la chimiothérapie chez les patients.

La protéine codée par le gène NPM1 affecte la localisation et l'activité d'une autre protéine appelée FOXM1. FOXM1 active d'autres gènes favorisant le cancer et s'est révélé être élevé dans les cellules cancéreuses. La présence de FOXM1, en particulier à des niveaux élevés, est un facteur prédictif important de mauvais résultats thérapeutiques et de diminution de la survie chez les patients cancéreux. Lorsque le gène NPM1 est muté, FOXM1 ne peut plus activer d'autres oncogènes. Les patients présentant cette mutation ont donc tendance à mieux réagir à la chimiothérapie. Un médicament qui cible et inhibe FOXM1 chez les patients ne présentant pas la mutation NPM1 bénéfique peut contribuer à améliorer l'efficacité de la chimiothérapie.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer de la moelle osseuse. Dans la LMA, les cellules souches qui se différencieraient normalement en cellules sanguines se multiplient plutôt et ne se développent pas en cellules sanguines matures. Les patients atteints de LAM présentent un risque élevé de décès par infection non contrôlée, se fatiguent facilement et souffrent de lésions organiques car ils ne disposent pas d'un nombre suffisant de globules rouges porteurs d'oxygène. Ils courent également un risque élevé de saignement dangereux en raison du faible nombre de cellules qui aident à la coagulation du sang. On sait que les patients porteurs d'une mutation du gène NPM1 ont une meilleure réponse à la chimiothérapie standard, 80% des patients étant guéris, contre seulement 40% des patients sans mutation.

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Dans des études antérieures, des chercheurs de l'UIC dirigés par Andrei Gartel, professeur agrégé de génétique moléculaire, ont découvert que l'un des rôles de la protéine NPM était de stabiliser FOXM1 et de le maintenir dans le noyau où il pouvait activer d'autres cancers. -promouvoir les gènes.

Gartel et ses collègues ont déterminé que, lorsque le gène NPM1 est muté, FOXM1 migre hors du noyau et pénètre dans le cytoplasme de la cellule, où il ne peut pas interagir avec l'ADN. Cela peut expliquer pourquoi les patients présentant cette mutation NPM1 ont une réponse bien meilleure à la chimiothérapie et sont moins susceptibles de rechuter.

Dans leur étude actuelle, Gartel et ses collègues ont exploré plus avant la relation entre NPM1 et FOXM1 chez les patients atteints de LAM.

Les chercheurs ont analysé des cellules de moelle osseuse prélevées par biopsie chez 77 patients atteints de LAM et ont constaté que la présence de FOXM1 dans les noyaux des cellules était un facteur prédictif important de mauvais résultats thérapeutiques chez des patients individuels.

«Lorsque nous avons examiné les dossiers médicaux des patients, nous avons constaté que les patients avec FOXM1 présents dans le noyau de leurs cellules cancéreuses avaient des résultats de traitement inférieurs, des taux plus élevés de résistance à la chimiothérapie et des taux de survie inférieurs. FOXM1 présent dans le noyau ", a déclaré le Dr Irum Khan, professeur adjoint de médecine clinique au Collège de médecine de l’UIC et premier auteur de cet article.

Chez des souris conçues pour surproduire FOXM1 et développées pour développer une leucémie, après traitement par la cytarabine, médicament couramment utilisé pour traiter la LAM, les souris présentaient davantage de maladie résiduelle que les souris témoins atteintes de LAM et de FOXM1 normales.

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"Notre découverte suggère que la surexpression de FOXM1 induit directement une chimiorésistance, ce qui correspond à ce que nous avons vu dans notre analyse des taux de FOXM1 des patients et de leurs résultats thérapeutiques", a déclaré Khan.

Les chercheurs ont ensuite démontré qu'ils pouvaient produire une réponse thérapeutique chez les patients atteints de LMA en laboratoire en utilisant un nouveau médicament oral appelé ixazomib, approuvé pour traiter une autre forme de cancer appelée myélome multiple. Dans le présent article, Gartel et ses collègues montrent que l'ixazomib agit en partie en supprimant FOXM1.

Lorsque les cellules cancéreuses du patient ont été traitées avec de l'ixazomib et des médicaments de chimiothérapie standard utilisés pour traiter la LAM (cytarabine et anthracyclines), les cellules présentaient un taux de mortalité plus élevé que la chimiothérapie standard seule. "Ixazomib produit une réponse chimiothérapeutique synergisée lorsqu'il est ajouté à la chimiothérapie standard", a déclaré Gartel. "Nous pensons que cela est dû à l'ixazomib inhibant l'activité de FOXM1."

«Il existe un réel besoin non satisfait de nouvelles façons de contourner la résistance à la chimiothérapie que rencontrent souvent les patients qui ne présentent pas cette mutation bénéfique», a déclaré Khan. "Les médicaments qui suppriment FOXM1 en association avec le traitement standard, tel que l'ixazomib, devraient aboutir à de meilleurs résultats, mais des essais cliniques seront finalement nécessaires pour prouver cette théorie."

Marianna Halasi, Anand Patel, Rachael Schultz, Nandini Kalakota, Yi-Hua Chen, Nathan Aardsma, Li Liu, John Crispino, Nadim Mahmud et Olga Frankfurt de l'Université de l'Illinois à Chicago et l'Université Northwestern auteurs sur le papier.

Cette recherche a été financée par les subventions des Instituts nationaux de la santé R21CA194608-02 (ALG), KL2TR002002-02 (IK) et une subvention de recherche de Takeda (IK).

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