L'antidépresseur redonne une souplesse jeune aux neurones inhibiteurs du vieillissement

David Orenstein | Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire

Une nouvelle étude fournit de nouvelles preuves que le déclin de la capacité des cellules cérébrales à changer (appelé «plasticité»), plutôt qu'une diminution du nombre total de cellules, pourrait sous-tendre certains déclins sensoriels et cognitifs associés à vieillissement normal du cerveau. Les scientifiques du MIT Picower Institute for Learning et de la mémoire du MIT montrent que les interneurones inhibiteurs du cortex visuel des souris restent tout aussi abondants au cours du vieillissement, mais que leur arbre se simplifie et devient beaucoup moins dynamique et flexible sur le plan structurel.

Dans leurs expériences publiées en ligne dans Journal of Neuroscienceils montrent également qu'ils pourraient restaurer un degré important de plasticité aux cellules en traitant les souris avec le médicament antidépresseur couramment utilisé, la fluoxétine. connu sous le nom de Prozac.

"Malgré la croyance commune, la perte de neurones due à la mort cellulaire est très limitée pendant le vieillissement normal et ne devrait pas expliquer les déficiences fonctionnelles liées à l'âge", écrit l'auteur principal Ronen Eavri. Institut Picower, et auteur correspondant Elly Nedivi, professeur de biologie et de sciences du cerveau et des sciences cognitives. "Plutôt, il semble que les altérations structurelles de la morphologie neuronale et des connexions synaptiques soient les caractéristiques les plus corrélées avec l'âge du cerveau, et peuvent être considérées comme la base physique potentielle du déclin lié à l'âge."

Nedivi et son co-auteur Mark Bear, professeur de neurosciences à Picower, sont affiliés à l'initiative MIT Ageing Cerveauun effort multidisciplinaire pour comprendre comment le vieillissement affecte le cerveau et rend parfois le cerveau vulnérable. à la maladie et au déclin.

Dans l'étude, les chercheurs se sont concentrés sur le vieillissement des interneurones inhibiteurs, moins bien compris que celui des neurones excitateurs, mais potentiellement plus crucial pour la plasticité. La plasticité, à son tour, est essentielle pour permettre l'apprentissage et la mémoire et pour maintenir l'acuité sensorielle. Dans cette étude, alors qu'ils se sont concentrés sur le cortex visuel, la plasticité qu'ils ont mesurée est considérée comme importante ailleurs dans le cerveau.

L'équipe a compté et suivi de manière chronique la structure des interneurones inhibiteurs chez des dizaines de souris âgées de 3, 6, 9, 12 et 18 mois. (Les souris ont une maturité de 3 mois et vivent environ 2 ans, et les souris de 18 mois sont déjà considérées comme assez âgées.) Au cours des travaux précédents, le laboratoire de Nedivi a montré que les interneurones inhibiteurs Mais dans le nouvel article, l’équipe montre que la nouvelle croissance et la plasticité atteignent une limite et décroissent progressivement à partir d’environ 6 mois.

Mais l'étude montre également qu'à mesure que les souris vieillissent, il n'y a pas de changement significatif dans le nombre ou la variété des cellules inhibitrices dans le cerveau.

Rétraction et inflexibilité avec l'âge

Au lieu de cela, les changements observés par l'équipe concernaient la croissance et la performance des interneurones. Par exemple, sous le microscope à deux photons, l'équipe a suivi la croissance des dendrites, qui sont des structures arborescentes sur lesquelles un neurone reçoit des données provenant d'autres neurones. À l'âge de trois mois, les souris présentaient un équilibre entre croissance et rétraction, compatible avec un remodelage dynamique. Mais entre 3 et 18 mois, ils ont vu que les dendrites se sont progressivement simplifiées, présentant moins de branches, ce qui suggère que la nouvelle croissance était rare alors que la rétraction était courante.

En outre, ils ont constaté une chute brutale de l'indice de dynamisme. À 3 mois, pratiquement tous les interneurones dépassaient un indice crucial de 0,35, mais à 6 mois seulement la moitié l'était à 9 mois à peine et, à 18 mois, aucun n'était.

Le laboratoire de Bear a testé une forme spécifique de plasticité sous-jacente à la mémoire de reconnaissance visuelle dans le cortex visuel, où les neurones répondent plus efficacement aux stimuli auxquels ils ont été exposés précédemment. Leurs mesures ont montré que chez les souris âgées de 3 mois, la «potentialisation de la réponse par stimulus» (SRP) était en effet robuste, mais que son déclin allait de pair avec le déclin de la plasticité structurelle. à peine évidente par 9 mois.

Fontaine de fluoxétine

Alors que le déclin du remodelage dynamique et de la plasticité semblait être une conséquence naturelle du vieillissement, ils n'étaient pas immuables, ont montré les chercheurs. Dans des travaux antérieurs, le laboratoire de Nedivi avait montré que la fluoxétine favorise le remodelage des branches de l’interneurone chez les jeunes souris. Ils ont donc décidé de voir si elle pouvait le faire pour les souris plus âgées et restaurer la plasticité.

Pour tester ceci, ils ont placé le médicament dans l'eau potable de souris à différents âges pendant différentes durées. Des souris de trois mois traitées pendant trois mois ont montré peu de changement dans la croissance des dendrites par rapport aux témoins non traités, mais 25% des cellules de souris de six mois traitées pendant trois mois ont montré une nouvelle croissance significative (à l'âge de 9 mois). Mais parmi les souris de trois mois traitées pendant six mois, 67% des cellules ont montré une nouvelle croissance à l'âge de neuf mois, ce qui montre que le traitement commençant tôt et s'étalant sur six mois a eu l'effet le plus fort.

Les chercheurs ont également observé des effets similaires sur la SRP. Ici aussi, les effets se sont produits parallèlement au déclin de la plasticité structurelle. Le traitement des souris pendant trois mois seulement n'a pas rétabli la SRP, mais le traitement des souris pendant six mois a été significatif.

"Nous montrons ici que la fluoxétine peut également améliorer le déclin lié à l'âge de la plasticité structurale et fonctionnelle des neurones du cortex visuel", écrivent les chercheurs. L'étude, ont-ils noté, s'ajoute aux recherches antérieures chez l'homme montrant un bénéfice cognitif potentiel pour le médicament.

«Notre découverte que le traitement par la fluoxétine chez des souris vieillissantes peut atténuer les diminutions concomitantes de la plasticité fonctionnelle du cortex visuel et structurel des interneurones suggère qu’elle pourrait constituer une approche thérapeutique importante pour atténuer les déficits sensoriels et cognitifs associés au vieillissement. à condition qu'il soit initié avant une grave détérioration du réseau ", ont-ils poursuivi.

Outre Eavri, Nedivi et Bear, les autres auteurs du journal sont Jason Shepherd, Christina Welsh et Genevieve Flanders.

Les National Institutes of Health, la Fédération américaine de recherche sur le vieillissement, la Fondation Ellison Medical et la Fondation Machiah ont soutenu la recherche.

Massachusetts Institute of Technology

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