Des scientifiques cartographient les interactions entre le cancer de la tête et du cou et le virus HPV

Par Julie Langelier

Le virus du papillome humain (VPH) est largement connu pour causer presque tous les cas de cancer du col de l'utérus. Cependant, vous pourriez ne pas savoir que le VPH cause également 70% des cancers de l'oropharynx, un sous-groupe de cancers de la tête et du cou qui affectent la bouche, la langue et les amygdales. Bien que des vaccins qui protègent contre l'infection par le VPH soient maintenant disponibles, ils ne sont pas encore très répandus, en particulier chez les hommes, et ne traitent pas non plus le grand nombre de patients atteints de cancer actuellement infectés.

Les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou provoqué par le VPH réagissent très différemment aux traitements que ceux dont le cancer est associé à la consommation de produits du tabac. Le premier groupe a généralement de meilleurs résultats, près de 80% des patients survivant plus de 5 ans après le diagnostic, contre seulement 45 à 50% chez les patients atteints de cancers liés au tabac.

Pour mieux comprendre ce qui pourrait causer ces différences, une équipe de scientifiques dirigée par Nevan J. Krogan, Ph.D., chercheur principal aux Gladstone Institutes, adopte une approche unique en se concentrant sur virus cancérigène. Ils ont récemment cartographié les interactions entre toutes les protéines du HPV et les protéines humaines pour la première fois. Leurs découvertes sont publiées aujourd'hui dans la revue Cancer Discovery .

«Avec notre étude, nous avons identifié plusieurs nouvelles interactions protéiques qui étaient auparavant inconnues pour causer le cancer, élargissant nos connaissances sur les rôles oncogéniques du virus HPV», a déclaré Krogan, également professeur de cellules et de molécules. pharmacologie à UC San Francisco (UCSF) et directeur de Institut de biosciences quantitatives (QBI) à UCSF. "Les protéines humaines que nous avons trouvées en interaction avec le VPH sont impliquées dans les cancers liés au virus et au tabac, ce qui signifie qu'elles pourraient être des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments ou thérapies."

Une image complète des connexions entre le virus et le cancer

Krogan et Manon Eckhardt, PhD, chercheur postdoctoral dans son laboratoire à Gladstone, ont développé une stratégie intégrée pour identifier toutes les interactions entre les protéines du VPH et les protéines humaines. Premièrement, en utilisant une méthode appelée spectrométrie de masse, ils ont découvert un total de 137 interactions entre le HPV et les protéines humaines.

En collaboration avec le biologiste Wei Zhang, Ph.D., dans le laboratoire de Trey Ideker, à la faculté de médecine de l'Université de San Diego, ils ont examiné des réseaux entiers de chaque protéine. plutôt que des protéines individuelles – pour détecter les acteurs les plus importants. Ils ont également comparé leur liste de protéines avec des données d'échantillons de cancers associés au HPV publiés par le projet Atlas du génome du cancer. Ce grand consortium a catalogué les mutations génétiques dans les tumeurs de divers cancers.

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«Nous avons intégré ces deux ensembles de données pour avoir un aperçu complet des interactions potentielles entre le VPH et les cancers de la tête et du cou qui causent le cancer», a déclaré Krogan, codirecteur de la cellule de cancer . Initiative cartographique. «Cette approche protéomique et génétique combinées nous a fourni un moyen systématique d’étudier les mécanismes cellulaires détournés par les cancers induits par le virus.»

Voies de pénétration communes dans les cancers liés au HPV et à la cigarette

En superposant les données d'interaction protéique et de génomique, les scientifiques ont découvert que le virus HPV cible les mêmes protéines humaines qui sont fréquemment mutées dans des cancers liés au tabagisme. Fait intéressant, ces protéines ne sont pas mutées dans les cancers HPV-positifs.

Par exemple, leurs découvertes ont reconfirmé une interaction bien établie entre la protéine humaine p53 et une protéine de HPV appelée E6. Dans les cancers HPV négatifs (liés au tabagisme), la p53 est mutée dans presque tous les cas. Cependant, la même protéine est rarement mutée chez les patients cancéreux positifs au VPH.

«Dans les deux cas, lorsque la p53 est inactivée, cela mène au cancer», a expliqué Eckhardt, l'un des premiers auteurs du document. "La différence est que le virus HPV trouve une manière différente d'attaquer la même protéine."

Dans les cancers liés au tabagisme, p53 est muté, ce qui provoque le cancer. Au lieu de cela, dans les cancers HPV-positifs, la protéine virale E6 interagit avec p53 et l'inactive, entraînant le même cancer, mais sans la mutation. Cela suggère l'établissement de l'infection virale et le développement de tumeurs partageant des voies communes.

«Nous pensions qu'il devait y avoir plus de protéines pouvant causer le cancer en étant mutées ou détournées par le VPH. Nous avons donc mis au point une nouvelle méthode pour les détecter», a ajouté M. Eckhardt. «Notre étude a mis en évidence deux cas intéressants où l’interaction du HPV et des protéines humaines joue un rôle dans le développement ou l’invasion du cancer.»

Eckhardt a montré que la protéine HPV E1 interagit avec la protéine humaine KEAP1, qui est souvent mutée dans les cancers liés au tabagisme. Dans les cancers HPV-positifs, KEAP1 n'est pas muté. Mais, grâce à son interaction avec la protéine E1, KEAP1 est inactivé, ce qui aide les cellules cancéreuses à survivre.

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Les chercheurs ont également découvert que la protéine HPV L2, qui fait partie de l’emballage du virus, interagit avec deux protéines humaines appelées RNF20 et RNF40. Ils ont démontré que dans les cancers HPV-positifs, cette interaction protéique augmente la capacité de la tumeur à se propager et à envahir de nouvelles parties du corps.

Ces résultats confirment que le virus HPV provoque des cancers de la tête et du cou en ciblant les mêmes protéines qui réagissent mal aux mutations induites par le tabagisme.

Connecter le cancer et les maladies infectieuses

Krogan et ses collaborateurs ont montré que l'intégration de l'interaction HPV – humain avec les données du génome de la tumeur et la focalisation sur les gènes mutés dans les tumeurs négatives au HPV mais pas au HPV constituent une approche puissante pour identifier les protéines servant comme cibles virales et facteurs génétiques du cancer.

Les travaux des scientifiques devraient permettre de trouver de meilleures options thérapeutiques pour les cancers de la tête et du cou négatifs tant contre le VPH que contre le VPH. En outre, l’objectif à long terme de Krogan est de définir un pipeline qui permettra d’étudier de nombreux autres cancers induits par le virus, notamment ceux liés à l’hépatite B et C, au virus Epstein-Barr et aux adénovirus.

«La science peut être cloisonnée et, grâce à ces approches impartiales et holistiques, nous pouvons commencer à trouver des voies communes entre différents systèmes», a déclaré Krogan, qui dirige également Host Pathogen Map Initiative, vise à comparer les interactions protéiques et génétiques entre de nombreux agents pathogènes et à identifier les similitudes. "Notre travail aide à relier les points entre le cancer et les maladies infectieuses d'une manière qui n'a jamais été envisagée."

Le Réseau des protéines du virus du papillome humain et de l'hôte a promu des communications multiples sur l'oncogenèse par Cancer Discovery le 12 septembre 2018. La recherche a été financée par les Instituts nationaux de la santé (subventions U54 CA209891 et P50 GM085764) et le programme de recherche sur les maladies liées au tabac.

John Von Dollen, Kathleen E. Franks-Skiba, Gwendolyn M. Jang et Priya S. Shah de QBI et UCSF ont contribué à cette étude, tout comme Jeffrey R. Johnson et Danielle L. Swaney. qui travaillent également à Gladstone. Parmi les autres auteurs figurent Tasha L. Johnson, Toni M. Brand et Jennifer R. Grandis de l’UCSF; Andrew M. Gross et Jason F. Kreisberg de UC San Diego; et Jacques Archambault de l'Université McGill.

INSTITUTS DE GLADSTONE

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