Le code du gène des membres en croissance

Des scientifiques de l'EPFL et de l'Université de Genève ont découvert un «code» de gènes d'architecte exprimés dans des combinaisons spécifiques lors du développement des mains et des doigts. L'étude décrypte l'expression des gènes du développement au niveau de la cellule unique dans les membres en développement et élargit notre compréhension de la génétique des membres en croissance.

Lorsqu'un fœtus se développe, tout doit être parfaitement synchronisé: la division et la différenciation cellulaires, l'expression des gènes, la signalisation cellule à cellule et la morphogenèse doivent être soigneusement coordonnées pour se produire dans le bon ordre de temps. Les échecs dans le calendrier peuvent entraîner des malformations congénitales, des incapacités et même la mort.

La grande question que les biologistes du développement posent depuis longtemps est la suivante: qu'est-ce qui définit le rythme et l'ordre des événements de développement?

Au vu de l'évolution de la patte et des doigts chez la souris, des scientifiques du laboratoire de Denis Duboule à l'EPFLavec Pierre Fabre à l'Université de Genève, ont découvert un "code" des gènes d'architecte qui jouent un rôle central dans la cascade du développement. Les gènes appartiennent au groupe Hoxd, des gènes de développement actifs dans diverses combinaisons à l'intérieur de cellules dites «progénitrices» – des cellules qui ne sont qu'une étape plus spécialisée que les cellules souches.

En poussant une technique de séquençage d'ARN à cellule unique à la pointe de la technologie jusqu'à sa résolution maximale, les scientifiques ont pu étudier les profils d'expression de milliers de gènes à l'intérieur de cellules progénitrices uniques. L’analyse a montré que chaque cellule contient 343 gènes associés à des états cellulaires spécifiques, dont beaucoup sont impliqués dans l’emballage et l’ordre de l’ADN dans la cellule, ainsi que dans la façon dont les doigts de la patte se développeront.

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Les scientifiques ont identifié un ensemble très restreint de six combinaisons principales de cinq gènes Hoxd (Hoxd9, 10, 11, 12 et 13) dans le développement des doigts chez la souris. Chaque combinaison comprend un, deux ou quatre gènes, le plus simple (un gène) au début du développement et la combinaison plus complexe (quatre gènes) se produisant aux stades ultérieurs de la maturation.

Le modèle par lequel les gènes Hox sont exprimés lorsqu'ils «construisent» le corps entier – chez la souris et chez l'homme – est connu et étudié depuis plus de trente ans. Mais la plupart de ces informations proviennent de l'examen de tissus entiers d'organes en développement. En revanche, cette étude est la première à l’analyser dans des cellules individuelles, offrant une résolution et une clarté supérieures dans la façon dont les gènes Hox orchestrent le rythme de développement.

Un graphique montrant les cinq combinaisons de gènes Hoxd dans des cellules précurseurs pendant le développement de la patte et des doigts des souris. Chaque point représente une seule cellule; chaque couleur représente l'une des combinaisons Hoxd, qui correspondent à différents degrés de différenciation (les premières étapes à gauche). Le graphique met en évidence le passage entre les états temporels cellulaires impliqués dans un réseau de régulation. Les cellules avec un seul gène sont dans un état plus prématuré tandis que celles exprimant un ensemble supérieur de ces gènes sont à la fin de leur maturation. Crédit: Pierre J. Fabre et Quentin Lo Giudice, Université de Genève.

«L'étude montre comment des gènes d'architecte agissent de concert, suivant une progression progressive dans chaque cellule en développement pour générer nos bras et nos mains pleinement matures au bon moment et au bon endroit», explique Pierre Fabre. «Les combinaisons de gènes Hoxd fournissent un mécanisme qui génère un spectre de cellules fonctionnellement différentes dans des classes génétiquement définies de motifs de motifs de membres. Cela ouvrira la voie à de futurs travaux génétiques pour comprendre comment les cellules synchronisent l'activation combinée de plusieurs gènes.

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Cette étude est une collaboration entre les facultés des sciences et de médecine de l’Université de Genève et la Fondation ISREC de l’EPFL et BBCF.

Financement

EPFL

Université de Genève

Fonds national suisse de la recherche scientifique (Ambizione)

Conseil européen de la recherche (SystemHox et RegulHox)

Références

Pierre J Fabre, Marion Leleu, Bénédicte Mascrez, Quentin Lo Giudice, John Cobb, Denis Duboule. Expression combinatoire hétérogène des gènes Hoxd dans des cellules uniques au cours du développement des membres. BMC Biology 18 septembre 2018. DOI: 10.1186 / s12915-018-0570-z

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