Les cellules cancéreuses échappent à l'immunothérapie en cachant le marqueur révélateur, ce qui suggère comment arrêter la rechute

Un rapport de Nature Communications explique pourquoi certains patients atteints d'un carcinome à cellules de Merkel ]

SEATTLE – 24 sept. 2018 – La résistance du système immunitaire au traitement du cancer est très prometteuse chez certains patients, mais pour beaucoup, la réponse ne dure pas longtemps. Le Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinsonles scientifiques utilisent une nouvelle technologie pour examiner comment les cellules cancéreuses changent sous la pression des traitements d'immunothérapie.

Dans une étude publiée le 24 septembre dans Nature Communications, les chercheurs ont utilisé une nouvelle méthode de mesure de molécules dans des cellules individuelles pour analyser en profondeur la réponse à une immunothérapie combinée pour carcinome de Merkel , un cancer de la peau rare causé par un virus commun.

«Vingt pour cent des patients de la cellule de Merkel ont une réponse initiale à l’immunothérapie, puis une rechute – on ne sait pas pourquoi», a déclaré le premier auteur, Dr. Kelly Paulsonsenior fellow chez Fred Hutch. "Comprendre la cause de la rechute nous permet de concevoir des immunothérapies qui peuvent mener à un contrôle des tumeurs à long terme pour faire du cancer une maladie plus chronique."

Paulson et auteur principal Dr. Aude Chapuismembre assistant de Fred Hutch, a étudié les cellules cancéreuses de deux patients ayant initialement répondu à la thérapie combinée, combinant un inhibiteur de point de contrôle pour stimuler le système immunitaire et une thérapie T capable de et tuer les cellules cancéreuses. La thérapie des cellules T consiste à retirer les cellules T des patients, à multiplier les cellules en laboratoire et à les réinjecter au patient.

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Au début, les cancers se sont contractés.

«Nous avons constaté chez les deux patients que les cancers étaient presque complètement disparus», a déclaré Paulson, qui s'occupe des patients chez le partenaire de Fred Hutch, Seattle Cancer Care Alliance. «Les cancers rétrécissaient et lorsque nous avons effectué des biopsies, nous avons constaté que les lymphocytes T ont effectivement pénétré dans les cancers et contribué à régulariser cette régression. C'était excitant et les patients se débrouillaient bien.

Un patient est passé de presque en centre de soins palliatifs à son retour au travail, mais environ deux ans après la perfusion de ses lymphocytes T, une piqûre d'insecte s'est manifestée sur sa jambe.

«Il s’est avéré que le cancer des cellules de Merkel était métastatique», a déclaré Paulson. "Il a grandi rapidement, il a été biopsié et peu de temps après, il est apparu à plusieurs endroits."

Chez le deuxième patient, le cancer est revenu mais dans un endroit isolé. Il est toujours sous contrôle et ne s’étend pas davantage.

Chez les deux patients, la raison du retour de la maladie n’était pas claire. En collaboration avec les coauteurs Dr. Paul Nghiem de l’Université de Washington et Fred Hutch Dr. Jason Bielas et Dr. Raphael Gottardoles chercheurs ont utilisé une technologie appelée séquençage de l'ARN monocellulaire pour examiner de près les changements moléculaires des cellules T, des cellules tumorales et de toutes les autres cellules du microenvironnement tumoral afin de voir ce qui avait changé.

«En faisant cela, nous avons pu voir que la tumeur se cachait spécifiquement des cellules T», a déclaré Paulson.

La tumeur était capable de faire cela en enlevant un morceau d'un trio de gènes permettant aux cellules T de trouver les cellules cancéreuses. Le gène trio, les antigènes leucocytaires humains ou HLA, s'éteignent ou s'éteignent tous en même temps. Les méthodes traditionnelles mesurent HLA en tant que groupe, ce qui rend le gène indétectable indétectable. Mais le séquençage de l'ARN monocellulaire a révélé qu'une seule partie du trio HLA avait été cachée par la tumeur; Sans cette pièce, les cellules cancéreuses sont revenues invisibles aux cellules T et les tumeurs sont revenues.

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Paulson a ensuite voulu voir si le problème pouvait être résolu. Elle a mis en culture des cellules d'un des patients et a appliqué des médicaments déjà utilisés cliniquement pour d'autres cancers qui ont transformé le marqueur du cancer.

En fin de compte, les résultats pourraient indiquer quelle combinaison de thérapies serait utilisée lorsque les patients rechutent après un traitement initial par immunothérapie. Les chercheurs testent ces combinaisons maintenant.

C’est absolument révélateur », a déclaré Chapuis. «Nous ne savions pas ce qui se passait chez ces patients et comment leur cancer pouvait revenir. Maintenant, nous sommes en mesure de comprendre ce qui ne va pas et cela nous permet de résoudre le problème. Il est très évident que nous avons besoin d’une approche à plusieurs volets plutôt qu’un seul poignard que le cancer puisse échapper. »

Les National Institutes of Health ont financé la recherche avec le soutien du Centre de recherche intégré en immunothérapie chez Fred Hutch, la Fondation de recherche sur le cancer Damon Runyon, le fonds de dons Merkel Cell Carcinoma à l'Université de Washington, EMD Serono et 10x Génomique.

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