De nouveaux gènes du trouble de la tourette se révèlent

Dans la plus grande étude de séquençage de l'ADN de Tourette Disorder (TD) à ce jour, les chercheurs de UC San Francisco et leurs collaborateurs ont mis au jour de nouvelles données suggérant un rôle potentiel dans la perturbation de la polarité cellulaire.

Dans leur nouvelle étude, publiée en ligne le 25 septembre 2018 dans Cell Reportsles chercheurs se sont concentrés sur des mutations de novo ou des mutations rares à la conception. , plutôt que d'être hérité des parents. Ils ont observé que ces mutations ont tendance à affecter les gènes ayant un rôle dans la «polarité» cellulaire, processus par lequel les cellules différencient «top» et «bottom». Ceci est particulièrement important dans le cerveau, où les neurones doivent se rassembler et transmettre les côtés pour fonctionner correctement.

«On pourrait s'attendre à ce que des mutations dans ces gènes de polarité cellulaire affectent des choses comme les neurones atteignant le bon endroit dans le cerveau ou établissant les bonnes connexions avec la directionnalité appropriée», déclare Jeremy WillseyPhD, expert en génétique psychiatrique à l'Institut de neurosciences UCSF Weill auteur principal du journal. "Notre groupe a déjà commencé des expériences modélisant l'effet des mutations dans ces gènes de polarité cellulaire au cours du développement précoce du cerveau."

De telles perturbations du câblage neuronal peuvent éventuellement expliquer les tics vocaux et moteurs chroniques incontrôlables qui marquent le TD. Bien que près de 1% des enfants dans le monde développent une TD, la maladie a été relativement négligée dans les études par rapport aux autres troubles psychiatriques de l'enfant, tels que l'autisme, la déficience intellectuelle et l'épilepsie.

Se référant au nombre relativement restreint d'études sur la génétique TD, Matthew StateMD, PhD, professeur et président du Département de psychiatrie UCSFa déclaré: Le trouble de la tourette a tendance à être marginalisé dans la recherche psychiatrique, mais avec la promesse de ces découvertes génétiques et un récent investissement majeur de l'Institut national de santé mentale, nous pouvons approfondir notre compréhension de la TD et développer de meilleurs traitements. ”

La recherche en collaboration donne de nouvelles perspectives génétiques

State et Jay Tischfield, PhD, de l'Université Rutgers, ont fondé en 2009 le consortium Tourette International Collaborative Genetics (TIC Genetics) pour collecter, étudier et partager des données génétiques provenant de patients TD et de leurs familles sur plusieurs sites américains et internationaux. Willsey sert maintenant à leurs côtés, et plusieurs des auteurs principaux du nouveau document, au conseil exécutif.

La collaboration était également au cœur de la nouvelle étude. TIC Genetics s’est associé au consortium international de génétique de l’association Tourette Association of America (TAAICG) et au projet TSGENESEE de la Tourette Syndrome Genetics ; Les chercheurs ont également reçu des échantillons de la cohorte Uppsala Tourette, basée en Suède.

Cette mise en commun des ressources a permis aux chercheurs d'amasser des données génétiques d'échantillons de patients TD et de leurs parents non affectés beaucoup plus importants que ce qui serait autrement possible. Avec ces données en main, les chercheurs ont mené une approche puissante, connue en génétique comme analyse trio, afin d’identifier les mutations de novo, en déterminant quelles mutations étaient présentes chez les patients mais pas chez leurs parents. Ce sont des événements très rares, se produisant une ou deux fois pour 100 millions de paires de bases d'ADN séquencées.

Des mutations de novo apparaissent spontanément dans un spermatozoïde ou un ovule ou dans un zygote peu après la fécondation. Contrairement aux mutations héréditaires, ces événements de novo sont soumis à une sélection naturelle sur une période de temps très courte et les mutations qui ont de grands effets sont donc surreprésentées ou «enrichies» parmi les mutations de novo. Les mutations de novo ont déjà été étroitement liées à l'autisme, à l'épilepsie et à la déficience intellectuelle.

L'année dernière, le groupe TIC Genetics a constaté que le est le même pour TDbasé sur l'analyse de 511 trios (1 533 échantillons au total). La nouvelle étude s’étend sur l’étude de 2017 avec 291 autres trios (873 nouveaux échantillons), pour un total de 802 trios (2 406 échantillons).

Lire Aussi :  Selon une étude de Harvard, les sous-vêtements de boxeur pourraient être bénéfiques pour les hommes

Le premier auteur, Sheng Wang, étudiant à la fois dans les laboratoires Willsey et de l'Etat, et ses collègues ont commencé à séquencer l'exome – les parties codantes du génome – dans des échantillons d'ADN de leurs parents. En se concentrant sur les parties codantes des génomes, les chercheurs peuvent facilement identifier les mutations qui perturbent les protéines correspondantes codées par ces séquences.

Les chercheurs ont ensuite comparé les séquences d'exome entre les parents et leur enfant atteint. Ce processus minutieux a permis d'identifier 309 nouvelles mutations de séquences de novo, ou «typos» génétiques accidentels, qui modifient quelques «lettres» du code ADN.

En premier lieu, le nouvel échantillon indépendant de 291 trios a permis aux auteurs de confirmer indépendamment les résultats de 2017. À savoir, que les mutations de novo considérées comme «dommageables» étaient plus souvent présentes chez les personnes atteintes de TD que dans les échantillons témoins non affectés – un enrichissement suspect qui suggère que ces variants contribuent directement au trouble.

«On ne saurait trop insister sur le fait qu’en génétique psychiatrique, il est essentiel que la réplication se produise. Cela ne devrait pas être pris pour acquis », a déclaré Willsey, reconnaissant que certains résultats qui n'ont pas été reproduits ont bloqué le terrain pendant des années.

En plus de reproduire leurs conclusions antérieures, les chercheurs sont arrivés à plusieurs nouvelles idées clés. Tout d'abord, les variantes de novo ont tendance à être enrichies dans les familles sans antécédents de TD, suggérant, comme prévu, que les futures études devraient correspondre aux types d'analyses génétiques menées avec le type de familles recrutées.

Ils ont également observé des preuves d'un enrichissement de variants de novo chez les femmes atteintes de TD, par rapport aux hommes atteints de DT. Cela indique que les femmes peuvent être plus résistantes au développement de la TD. Des résultats similaires ont été observés dans l'autisme. Comprendre la base de cette différence biologique dans la susceptibilité est prometteur pour le développement de nouveaux traitements. Enfin, ils ont identifié un nouveau gène à haut risque, CELSR3ajoutant au premier gène de haute confiance identifié en 2017, WWC1.

Conclusions élargissant la compréhension au-delà des tics de TD

Les deux protéines codées par ces gènes ont des rôles connus dans la polarité cellulaire. Cela a inspiré l'équipe à examiner le reste des gènes présentant des mutations de novo chez les patients TD. En consultant une base de données sur la fonction des gènes, les autres ont noté que 15 autres gènes de polarité cellulaire présentaient des mutations de novo préjudiciables, presque trois fois plus nombreuses, ce qui suggère que la perturbation de la polarité cellulaire pourrait constituer un mécanisme biologique central. développement de TD.

En examinant tous les gènes affectés par des variantes de novo dommageables dans le TD, les chercheurs ont également découvert un chevauchement avec des gènes impliqués dans le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), ce qui suggère que la biologie de ces maladies est étroitement liée. Les personnes atteintes de TD ont souvent aussi un TOC, mais quand les chercheurs ont exclu ces cas de leurs échantillons, le chevauchement des gènes est resté. Cela suggère que les mêmes gènes peuvent donner lieu à TD ou OCD, et que la poursuite de la biologie de ces gènes peut offrir un aperçu de plusieurs troubles.

«Bien que les tics soient la caractéristique déterminante de la TD, il existe de nombreux autres symptômes qui accompagnent le trouble, comme les problèmes d’attention, les difficultés d’apprentissage, le «Si nous savions exactement ce qui n'allait pas et si nous pouvions cibler cela plus précisément, non seulement nous pourrions faire un meilleur travail de réduction des tics, mais nous pourrions potentiellement traiter simultanément plusieurs symptômes qui accompagnent la TD et que beaucoup tics eux-mêmes.

Lire Aussi :  Perdre du poids avec planificateur de poids corporel NIH gratuit

Les chercheurs ont également détecté, pour la première fois, un enrichissement statistiquement significatif des altérations de novo à plus grande échelle, appelées variantes de nombre de copies (CNV), dans TD. Des études antérieures ont suspecté un rôle des CNV, à savoir des délétions ou des duplications de sections d'ADN, mais l'échantillon élargi de la nouvelle étude a permis aux chercheurs d'établir clairement l'association pour la première fois.

Le succès de la collaboration de la TD a incité l'Institut national de la santé mentale à financer une subvention de 10 millions de dollars plus tôt cette année pour aider l'équipe de recherche à poursuivre ses conclusions. Le prix sera décerné à sept sites américains et 14 sites internationaux pour inscrire plus de 1 000 trios parents-enfants (3 000 échantillons), les caractériser génétiquement et identifier de nouveaux gènes. Les chercheurs s'attendent à ce que cela génère de nouvelles perspectives biologiques et des opportunités potentielles pour des traitements nouveaux et améliorés.

Auteurs: Le premier auteur, Sheng Wang, est chercheur invité à l'Université agricole de Chine et à l'Institut national des sciences biologiques, à Beijing; Jay Tischfield, Ph.D., co-auteur principal, est professeur émérite de MacMillan et président du Département de génétique de l'Université Rutgers; les co-auteurs et co-auteurs du papier sont Willsey, professeur adjoint de psychiatrie et membre de l’Institut des maladies neurodégénératives de l’UCSF; État, le professeur distingué de la famille Oberndorf et président du Département de psychiatrie de l’UCSF; et Peristera Paschou, Ph.D., professeure agrégée de sciences biologiques à l’Université de Purdue. Une liste complète des auteurs, y compris des membres du TAAICG et du TSGENESEE, est disponible dans la version en ligne du document.

Financement: L'étude est financée par des subventions de l'Institut national de la santé mentale.

(R01MH092290; R01MH092291; R01MH092292; R01MH092293; R01MH092513; R01MH092516; R01MH092520; R01MH092289; K08MH099424) du Human Genetics Institute du New Jersey et du New Jersey Center. Le travail a également été soutenu par l'Institut UCSF Weill pour les neurosciences et la Fondation Overlook International. Une liste complète des bailleurs de fonds internationaux est disponible dans la version en ligne du document.

Divulgations: Le co-auteur Donald L. Gilbert, MD, du Consortium TIC Genetics, a reçu un salaire / un voyage / des honoraires de l'Association Tourette d'Amérique; la société de neurologie infantile; le programme national américain d’indemnisation des victimes de vaccins; Ecopipam Pharmaceuticals; EryDel Pharmaceuticals; Elsevier; et Wolters Kluwer. Willsey est un consultant rémunéré pour Daiichi Sankyo.

UC San Francisco (UCSF) est une université de premier plan dédiée à la promotion de la santé dans le monde grâce à la recherche biomédicale avancée, aux études supérieures en sciences de la vie et aux professions de santé. Il comprend des écoles supérieures de médecine dentaire, de médecine, de soins infirmiers et de pharmacie; une division d'études supérieures avec des programmes de renommée nationale en sciences fondamentales, biomédicales, translationnelles et de la population; et une entreprise de recherche biomédicale prééminente. Il comprend également UCSF Healthqui comprend trois hôpitaux de premier rang – le centre médical UCSF et les hôpitaux pour enfants UCSF Benioff dans San Francisco et Oakland – ainsi que Langley Hôpital psychiatrique et cliniques Porter, UCSF Benioff Children's Physicians et UCSF Faculty Practice. UCSF Health a des affiliations avec des hôpitaux et des organisations de santé dans toute la région de la baie. La faculté UCSF fournit également tous les soins médicaux à l’hôpital général et au centre de traumatologie de Zuckerberg, ainsi qu’au centre médical de SF VA. Le programme de formation médicale UCSF Fresno est une branche importante de l’Université de Californie, l’École de médecine de San Francisco.

Tags: