Les différences de cancer liées au sexe peuvent identifier des facteurs génétiques spécifiques au genre et prédire les réactions au traitement

PHILADELPHIE – L'analyse d'échantillons de tumeurs provenant de mâles et de femelles a révélé des différences dans les biomarqueurs pronostiques, les gènes à l'origine du cancer et dans la régulation des voies clés pouvant prédire les réponses au traitement, selon les résultats de deux études publiées dans Cancer Researchjournal de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer.

À l'aide des données de l'Atlas du génome du cancer (TCGA), Paul Boutros, PhD, MBA et ses collègues ont analysé les biais sexuels liés au fardeau de la mutation, les aberrations du nombre de copies somatiques et les variants nucléotidiques somatiques uniques dans Tumeurs dérivées mâles et femelles de divers types de cancer. Les chercheurs ont observé de grandes différences dans la densité de mutation et la fréquence de mutation de gènes spécifiques entre les échantillons masculins et féminins; Cependant, tous les types de tumeurs ne présentaient pas de biais sexuels importants. Les auteurs ont également découvert que les tumeurs mâles présentaient une diminution de l'abondance d'ARNm de gènes de réparation de mésappariement de l'ADN dans plusieurs types de tumeurs, ce qui se traduisait par une charge de mutation tumorale plus importante. En outre, des biomarqueurs pronostiques biaisés par le sexe ont été observés, les analyses ayant révélé que les gènes associés à l'agressivité de la tumeur variaient selon le sexe.

"Les résultats de notre analyse pan-cancéreuse suggèrent qu'il existe des différences fondamentales sous-jacentes dans la manière dont les tumeurs masculines et féminines se développent", a déclaré Boutros, ancien professeur agrégé à l'Institut ontarien de recherche sur le cancer. directeur des sciences des données sur le cancer au Centre de traitement complet du cancer Jonsson de l’UCLA. "Cela indique que les chercheurs doivent être conscients de l'intégration du sexe dans les pipelines de découverte de biomarqueurs, en particulier dans le domaine de la recherche translationnelle."

Les limitations de cette étude incluent moins de sous-ensembles de types de tumeurs étudiés, une limitation de la base de données TCGA. En outre, les auteurs ont actuellement limité leur analyse aux régions codantes, qui ne représentent que deux pour cent du génome, a déclaré Boutros. Les travaux futurs porteront sur les différences entre les échantillons masculins et féminins dans les régions non codantes du génome.

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Dans une étude connexe utilisant les données de TCGA, John Quackenbush, PhD Camila Lopes-Ramos, PhD et ses collègues ont comparé les données cliniques et génomiques de tumeurs du cancer du côlon d'origine féminine. Les chercheurs ont découvert que l'expression du gène autosomal n'était pas significativement différente entre les échantillons masculins et féminins. Cependant, après avoir construit des réseaux de régulation génique et effectué une analyse de ciblage différentiel, ils ont découvert que 21 gènes étaient régulés de manière différentielle entre les tumeurs mâles et femelles. En outre, les auteurs ont constaté que la régulation des gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments était plus prononcée dans les tumeurs féminines. Contrairement aux hommes, les femmes traitées par chimiothérapie adjuvante avaient une meilleure survie globale si leurs tumeurs régulaient plus fortement la voie du métabolisme du médicament.

"Nos résultats fournissent un éclairage novateur sur les mécanismes de régulation qui régulent les différences liées au sexe dans le cancer du côlon", a déclaré Quackenbush, directeur du département de biostatistique du Harvard T.H. École de santé publique de Chan à Boston. "En plus d'identifier les gènes qui sont régulés de manière différentielle entre les hommes et les femmes, nous avons pu associer des modèles de régulation différentielle des gènes à des résultats cliniques."

Même si les auteurs ont contrôlé les effets de confusion, Quackenbush a noté que les données ne prenaient peut-être pas en compte l’hétérogénéité cellulaire ou clinique ni les profils de facteurs de risque des patients.

Dans un commentaire accompagnant la publication de ces deux études, Arthur Arnold, PhD de l'Université de Californie à Los Angeles et Christine Disteche, PhD de la L’Université de Washington à Seattle a fourni une brève description de l’évolution des chromosomes X et Y et de l’inactivation des chromosomes X ainsi que du rôle que ces processus pourraient jouer dans le développement des cancers. Les auteurs estiment que la perturbation de voies géniques spécifiques, plus sensibles aux effets inégaux des chromosomes sexuels, peut induire des réponses cellulaires biaisées par le sexe, susceptibles d'influencer l'incidence et la progression du cancer. Ils notent que les deux études soulignées ici fournissent des informations supplémentaires sur l'inégalité sexuelle sous-jacente du génome, pouvant conduire au cancer, et fournissent des données supplémentaires sur les différences liées au sexe dans les maladies autres que les cancers des organes de reproduction.

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«Si nous voulons comprendre ces divers cancers, il est essentiel de comprendre les raisons des différences entre les sexes», ont déclaré les auteurs dans le commentaire. «Cela aidera à optimiser les traitements chez les deux sexes et à mettre au jour des facteurs de protection ou des facteurs préjudiciables liés au sexe qui pourraient suggérer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Bien que certaines différences entre les sexes découlent évidemment d’environnements humains très différenciés selon le sexe, qui exposent les hommes et les femmes différemment aux risques de maladie, nous pouvons également rechercher des différences biologiques fondamentales entre les sexes au sein de cellules qui favorisent la croissance tumorale ».

L'étude de Boutros et ses collègues a été financée par l'Institut ontarien de recherche sur le cancer; le programme Discovery Frontiers: faire progresser la recherche en génomique dans le domaine des sciences du Big Data; une subvention à la découverte du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie; une subvention des Instituts de recherche en santé du Canada; et un prix de l'Institut de recherche Terry Fox. Boutros ne déclare aucun conflit d'intérêts.

L'étude de Quackenbush et de ses collègues a été financée par des subventions de l'Institut national du cancer et de l'Institut national du cœur, du poumon et du sang des Instituts nationaux de la santé. Quackenbush siège au conseil consultatif scientifique de Caris Life Sciences et de Merck KGaA.

Arnold déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts.

Association américaine pour la recherche sur le cancer

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