Une étude génomique révèle un nouveau rôle pour les microARN en tant que facteurs prédictifs de la progression de la maladie de Crohn

Ces découvertes des chercheurs de l’École de médecine de l’UNC constituent une avancée importante dans la conception d’essais cliniques plus efficaces et dans la mise au point de traitements personnalisés de la maladie de Crohn.

CHAPEL HILL, N.C. – La maladie de Crohn est une maladie chronique caractérisée par une évolution fluctuante de l'inflammation gastro-intestinale, accompagnée de poussées et de rémissions répétées. Toute partie du tube digestif, de la bouche à l'anus, peut être affectée, ce qui entraîne divers symptômes, notamment des douleurs abdominales, une diarrhée aqueuse et une hématochérie. En outre, une inflammation persistante peut entraîner des complications, telles que le rétrécissement du gros intestin appelé sténoses ou perforations de la paroi intestinale, qui nécessitent souvent un traitement chirurgical et compromettent gravement la qualité de vie des patients de Crohn. L’incidence de la maladie de Crohn a augmenté dans le monde entier au cours des 50 dernières années pour tous les âges, indiquant son émergence en tant que maladie mondiale.

Les médicaments actuellement disponibles pour le traitement de la maladie de Crohn augmentent également le risque d'effets indésirables graves, notamment d'infection opportuniste et de développement d'un cancer. Étant donné que l’évolution de la maladie varie considérablement d’un patient à l’autre et qu’il n’existe aucun traitement «taille unique», il est crucial de déterminer quels patients présentent un risque élevé d’issue clinique médiocre.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'École de médecine de l'UNC chez des patients adultes et pédiatriques atteints de la maladie de Crohn a été publiée le dans le Journal of Clinical Investigation (JCI). Insight a découvert qu'un ensemble de biomolécules connues sous le nom de microARN, en particulier le microARN 31 (miR 31), peut aider à prédire quels patients atteints de la maladie de Crohn présentent un risque plus élevé de développer des problèmes graves pouvant nécessiter le retrait chirurgical de la maladie. le gros intestin.

«Pour une maladie aussi hétérogène sur le plan clinique, ce type de phénotypage moléculaire est une étape majeure vers la personnalisation de la thérapie médicale, a déclaré l'auteur co-senior Shehzad Z. Sheikh, MD, PhD, professeur agrégé de médecine et de génétique. «Ces résultats s'ajoutent à une série d'articles de notre groupe dans lesquels nous combinons les technologies génomiques avec une validation rigoureuse dans des systèmes cellulaires pertinents aux maladies et dérivés des patients pour développer des marqueurs moléculaires à utilité pronostique.

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Une étape clé de la validation de cette recherche concernait la génération d’organoïdes ou de «mini-intestins» ressemblant architecturalement et physiologiquement à l’intestin humain. Sheikh et ses collègues ont dérivé des organites de patients de Crohn afin de préserver les défauts moléculaires observés dans les tissus du patient.

"Ce système innovant peut servir de plate-forme de test personnalisée pour dépister les agents thérapeutiques avant de les administrer au patient", a déclaré Sheikh.

Au cours de l’étude, un petit séquençage de l’ARN a été réalisé sur du tissu de côlon adulte provenant de 18 adultes atteints de la maladie de Crohn et de 12 témoins. Un petit séquençage de l’ARN a également été réalisé sur le tissu du côlon de 76 enfants chez qui un diagnostic de Crohn avait récemment été diagnostiqué mais n’avait encore reçu aucun traitement, ainsi que pour 51 témoins. En plus de ces tests sur tissus entiers, des cellules épithéliales du côlon et des cellules immunitaires ont été isolées à partir de tissus du côlon et l'expression de miR-31 a été mesurée.

Ces analyses ont révélé que, chez les adultes, une expression faible de miR-31 colique au moment de la chirurgie était associée à des conséquences plus graves de la maladie, nécessitant une iléostomie finale et une récurrence ultérieure de la maladie. Chez les enfants, une faible expression de miR-31 colique au moment du diagnostic a été associée au développement futur de sténoses nécessitant une intervention chirurgicale.

"Ces dernières années, les signatures moléculaires qui classent plusieurs cancers en sous-types, y compris les études réalisées ici à l'UNC, ont été très fructueuses", a déclaré le coauteur Terry Furey, PhD, professeur agrégé de génétique et de biologie. et membre du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. «Il a donc été démontré que ces sous-types étaient utiles pour déterminer la progression du cancer et la réponse à des thérapies spécifiques. Notre objectif à long terme, en prolongeant les travaux de cette étude, est de découvrir les sous-types moléculaires de la maladie de Crohn, non seulement pour améliorer notre compréhension des causes profondes de la maladie et de la vaste hétérogénéité clinique, mais également pour utiliser de manière plus stratégique les traitements actuels et pour base de nouvelles thérapies ciblant spécifiquement ces sous-types. "

Le troisième auteur correspondant est Praveen Sethupathy, PhD, professeur agrégé de sciences biomédicales à la Cornell University, qui a établi une collaboration avec les Drs. Sheikh et Furey alors qu'il était membre du corps professoral de l'UNC de 2011 à 2017. «Alors que les microARN en tant qu'indicateurs pronostiques du développement de la maladie sont devenus un concept intéressant, il y a eu très peu d'exemples cliniquement exploitables à ce jour. Nous sommes enthousiasmés par nos résultats car, s’il s’agit d’un début et qu’il reste encore beaucoup de travail à faire, cela ouvre la possibilité d’utiliser des microARN pour améliorer la conception d’essais cliniques pour la maladie de Crohn et pour élaborer des stratégies thérapeutiques plus personnalisées pour les patients. En outre, notre étude souligne l’importance de la biologie épithéliale dans la maladie de Crohn, qui mérite une étude plus approfondie pour définir les mécanismes qui sous-tendent l’étiologie de différents sous-types de maladies », a déclaré Sethupathy.

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Benjamin P. Keith, étudiant diplômé du Sheikh Lab, est le premier auteur de l'étude. Il a souligné l'importance des méthodes utilisées par les chercheurs dans la clinique pour conserver les échantillons de tissus des patients.

"Conserver les tissus de cette manière aboutit généralement à un ARNm fortement dégradé", a déclaré Keith. "Mais notre capacité à détecter avec précision l'expression de micro-ARN qui n'a pas été dégradée dans des échantillons fixes ouvre de futures études à une multitude d'échantillons de patients de tout le pays pour valider davantage le microARN-31 et une série d'autres microARN en tant que marqueurs pronostiques de la maladie de Crohn", Keith a dit.

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Les coauteurs de l'UNC sont Jasmine B. Barrow, Takahiko Toyonaga, PhD; Michelle Hoffner O'Connor, Neil D. Shah, MD; Matthew S. Schaner, Elizabeth A. Wolber, Omar K. Trad, Greg R. Gipson, Shruti J. Saxena, Nicole Chaumont, MD; Timothy S. Sadiq, MD; Mark J. Koruda, MD; Paul A. Cotney, Nancy Albritton, MD, PhD; Dimitri G. Trembath, MD, PhD; et Francisco Sylvester, MD.

Cette étude a été financée par la Fondation Crohn's & Colitis, l'Institut national des sciences de la santé environnementale (NIEHS), l'Institut national du diabète, des maladies du système digestif et du rein (NIDDK), Association (ADA), le centre de recherche sur l'obésité dans la nutrition, le centre pour la biologie et les maladies gastro-intestinales (CGIBD), l'Institut national des sciences médicales générales (NIGMS), le Helmsley Charitable Trust, le National Cancer Institute (NCI) et l'UNC Fonds universitaire de recherche sur le cancer

Université de Caroline du Nord à l'école de médecine Chapel Hill

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