Les découvertes génétiques dans les cellules nerveuses rachidiennes sont prometteuses pour le traitement de certaines maladies neurodégénératives

Des chercheurs de la Miller School de médecine de l'Université de Miami ont franchi trois étapes importantes qui pourraient un jour aider les personnes atteintes de maladies neuromusculaires, notamment la sclérose latérale amyotrophique, l'atrophie musculaire spinale, la maladie de Charcot-Marie-Tooth et la paraplégie spastique héréditaire.

Armés du savoir que les neurones moteurs de la colonne vertébrale – en particulier les axones de ces cellules – présentaient un dysfonctionnement dans certaines affections neuromusculaires héréditaires, Mario Saporta, MD, Ph.D., MBAassistant professeur de neurologie et de génétique humaine et directeur de la Charcot-Marie-Tooth Association (CMTA), centre d'excellence de la Miller School, et ses collègues ont décidé d'en apprendre davantage.

Premièrement, le Dr Saporta et ses collègues ont développé des motoneurones à l'aide de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) dérivées de trois volontaires en bonne santé. Cette technologie relativement nouvelle leur a permis de surmonter un obstacle historique à la recherche: l’incapacité à étudier les cellules nerveuses d’un être humain vivant.

"L'utilisation de neurones moteurs dérivés de cellules souches humaines offre une occasion unique d'étudier ce processus et son rôle dans la santé et la maladie", a déclaré le Dr Saporta.

Ils ont ensuite expliqué comment ces motoneurones orchestraient toutes leurs fonctions dans des conditions normales. Ce faisant, ils sont devenus les premiers chercheurs à cartographier l'intégralité du «transcriptome», un ensemble complet d'instructions génétiques dans les axones de ces cellules. Ce transcriptome aide les axones de la cellule motrice à exécuter une fonction mitochondriale, un transport à base de microtubules et d’autres tâches vitales.

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La troisième étape, une fois que les chercheurs ont compris quelles expressions géniques sont essentielles, consistait à déterminer ce qui ne va pas chez les personnes atteintes de troubles neuromusculaires. Leurs découvertes ont été présentées en couverture dans le numéro de septembre 2018 de Experimental Neurology.

Dr. Saporta, auteur principal Renata Maciel, Ph.D., MBAet leurs collègues ont été en mesure de distinguer l’expression génique de différentes parties du neurone, telles que la composante axonale et le compartiment somatodendritique. Cela leur a permis d'apprécier l'importance de l'activité «locale».

Ils ont également réduit le nombre de plus de 19 000 gènes détectés dans ces deux compartiments. Ils ont identifié les 1 000 gènes ayant l'expression moyenne la plus élevée dans chacun et ont également découvert les compartiments partagés par 859 de ces gènes en commun. Cela a laissé aux chercheurs environ 150 gènes distincts à évaluer.

Les recherches confirment également le rôle de l'ARN messager (ARNm) dans le fonctionnement normal des axones.

"Nous avons démontré qu'environ 13% de l'ARN total était enrichi dans le compartiment axonal des neurones moteurs dérivés de l'iPSC humain, conformément à des études récentes utilisant des neurones moteurs du rat et des neurones corticaux glutamatergiques humains", a déclaré le Dr Saporta. .

Les ARNm aident les cellules à traduire les instructions du transcriptome génétique en protéines qui effectuent diverses tâches. Au niveau des axones, ces ARNm sont essentiels pour la croissance axonale et la régénération, par exemple.

Encore une fois, l'angle local est important.

"L'identification de l'ARNm exprimé localement dans l'axone des motoneurones est extrêmement importante pour une meilleure compréhension de la fonction axonale normale et de son rôle dans les maladies neurologiques", a déclaré le Dr Saporta. "En outre, la découverte des transcrits enrichis dans les axones peut créer une plate-forme pour la découverte de médicaments utilisant ces gènes comme cibles thérapeutiques."

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Tous ces progrès de la recherche ont été réalisés à la Miller School, démontrant ainsi le rôle de premier plan de l’institution dans la modélisation des maladies neurologiques avec iPSC et séquençage de la prochaine génération ARN.

La prochaine phase de la recherche est en cours. Le Dr Saporta et ses collègues étudient les neurones moteurs dérivés de patients atteints de neuropathies héréditaires et comparent leur transcriptome axonal aux neurones de témoins en bonne santé. En outre, ils développent des plates-formes de criblage de médicaments à haut débit pour le développement de médicaments pour les neuropathies génétiques utilisant des neurones moteurs dérivés de iPSC humain.

Les recherches ont été financées par les départements de neurologie et de génétique humaine de la Miller School.

École de médecine Miller

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