Le cancer de l'ovaire bloque les cellules immunitaires en faisant monter le stress

L'étude publiée le 10 octobre dans Nature, montre que le cancer de l'ovaire inhibe l'activité des cellules T en perturbant l'équilibre de leur réticulum endoplasmique (ER), le composant cellulaire responsable de l'assemblage des protéines. . Cela rend les cellules T incapables de rechercher et de détruire les cellules tumorales et peut expliquer pourquoi les cancers de l’ovaire ne répondent pas bien aux immunothérapies actuelles, telles que le blocage des points de contrôle, qui libère certains des freins courants qui entravent le fonctionnement des cellules T dans le cancer. Cependant, des expériences utilisant des cellules T provenant de tumeurs ovariennes humaines, ainsi que de souris atteintes d'un cancer de l'ovaire, ont montré que le fait de désactiver cette voie de réponse au stress permet au système immunitaire de mieux lutter contre les tumeurs.

"Cela met au jour un nouveau mécanisme de suppression immunitaire dans le cancer de l'ovaire", a déclaré le Dr. Juan Cubillos-RuizWilliam J. Ledger, M.D., professeur adjoint distingué d'infection et d'immunologie en obstétrique et gynécologie et membre du Centre de recherche sur le cancer Sandra et Edward Meyer de Weill Cornell Medicine. "Nos résultats indiquent que les tumeurs provoquent des réponses au stress ER prolongées dans les cellules T en tant que mécanisme permettant au contrôle immunitaire de s'affranchir."

Le cancer de l'ovaire est notoirement agressif et difficile à traiter, évitant même les thérapies les plus avancées. Les cellules T atteignent les tumeurs ovariennes mais, une fois arrivées, elles sont rapidement incapables de tuer les cellules cancéreuses. Jusqu'à présent, les scientifiques ne savaient pas trop pourquoi.

"Il se passe dans ces tumeurs ovariennes quelque chose de très particulier qui empêche le système immunitaire de se défendre efficacement", a déclaré le Dr Cubillos-Ruiz, cofondateur et conseiller scientifique de Quentis Therapeutics, une société de biotechnologie à la recherche de la prochaine génération en immuno-oncologie et au développement de médicaments.

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Des études antérieures ont montré que les tumeurs privent les cellules T du glucose, leur principale source d'énergie. Dans ces circonstances, les cellules devraient pouvoir se tourner vers une source d’énergie alternative appelée glutamine. Mais le Dr Cubillos-Ruiz et son équipe, y compris le premier auteur Dr. Minkyung Songassocié postdoctoral en obstétrique et en gynécologie, a découvert que les urgences de la cellule T avaient également des conséquences négatives sur la glutamine.

Lorsqu’ils ont examiné les cellules T dans des échantillons de cancer de l’ovaire prélevés chez des patientes des centres Weill Cornell Medicine et Memorial Sloan Kettering, les conditions particulièrement difficiles dans ces tumeurs ont altéré la fonction normale de l’ER. Dans cet environnement, les cellules T ne peuvent pas importer de glucose, qui est un nutriment nécessaire pour que le RE se lance dans la glycosylation des protéines, une étape clé du repliement des protéines et de leur fonctionnement dans la cellule. Cela provoque l'accumulation de protéines difformes dans l'urgence et active les réponses au stress induites par la voie IRE1α-XBP1. Lorsque cette voie est activée de manière chronique en l'absence de glucose, elle devient nocive pour les cellules T car elle empêche l'utilisation de la glutamine en tant que source d'énergie potentielle.

"Au lieu de fournir un avantage aux cellules T, ce bras de la réponse de stress aux urgences les arrête dans la tumeur", a déclaré le Dr Cubillos-Ruiz.

Les enquêteurs ont ensuite examiné ce qui se passait dans l'évolution du cancer de l'ovaire chez des souris génétiquement modifiées de manière à ce qu'il manque la voie IRE1α-XBP1 dans les cellules T. Chez ces souris, les cellules T étaient mieux à même de combattre les tumeurs et les rongeurs ont survécu plus longtemps que les souris normales atteintes d'un cancer de l'ovaire. Ensuite, ils ont exposé les cellules T humaines à un liquide malin prélevé chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et les ont traitées avec un inhibiteur de petite molécule qui inhibe l'IRE1α-XBP1. L'interruption de cette voie a permis aux cellules T d'utiliser la glutamine comme source d'énergie alternative et de retrouver leur activité normale.

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La prochaine étape de l’équipe sera de vérifier si les médicaments qui bloquent IRE1α-XBP1 peuvent augmenter les effets des immunothérapies actuelles, comme le blocage des points de contrôle. Ces nouvelles informations pourraient également être utiles pour améliorer l'efficacité des immunothérapies cellulaires émergentes, dans lesquelles les cellules T réactives du cancer sont isolées du patient, remodelées au laboratoire à l'aide de techniques de biologie moléculaire, puis transférées au patient.

"Il sera extrêmement important de comprendre comment les signaux de stress chroniques suppriment la fonction des lymphocytes T dans les tumeurs", a déclaré la Dre Cubillos-Ruiz, "en particulier pour la mise au point de traitements immunitaires contre le cancer".

Cette étude a été financée par le programme de bourses de l'Institut de recherche sur le cancer du Irvington Institute Fellowship Institute Award et par le prix Ann Schreiber de chercheur mentoré de l'Alliance du fonds de recherche sur le cancer de l'ovaire, du chercheur en début de carrière du ministère de la Défense. , la subvention de recherche innovante Stand up to Cancer, la bourse Jacquie Liggett pour l’audition du murmure du cancer de l’ovaire et les subventions des Instituts nationaux de la santé R01CA112663 et 1S10 OD017992-01.

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