Test de nouveaux médicaments avec «ALS-on-a-chip»

Anne Trafton | Bureau de presse du MIT

Il n'existe aucun traitement curatif pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie qui tue progressivement les motoneurones qui contrôlent les muscles et qui est diagnostiquée chez près de 6 000 personnes par an aux États-Unis.

Pour aider les scientifiques à développer et à tester de nouveaux médicaments, les ingénieurs du MIT ont conçu une puce microfluidique dans laquelle ils ont produit le premier modèle de tissu humain 3D de l'interface entre les neurones moteurs et les fibres musculaires. Les chercheurs ont utilisé des cellules de sujets sains ou de patients atteints de SLA pour générer les neurones du modèle, leur permettant de tester l'efficacité de médicaments potentiels.

"Nous avons constaté des différences frappantes entre les cellules saines et les cellules SLA, et nous avons pu montrer les effets de deux médicaments en cours d'essais cliniques", déclare Roger Kamm, Cecil et Ida. Professeur distingué Green de génie mécanique et biologique au MIT et auteur principal de l'étude.

Le postdoc du MIT, Tatsuya Osaki, est l’auteur principal du document paru dans le numéro du 10 octobre de Science Advances. Sébastien Uzel, ancien étudiant diplômé du MIT, est également un auteur du journal.

Jonctions 3-D

Les scientifiques ont commencé à développer des modèles tissulaires des connexions entre les neurones moteurs et les cellules musculaires, également appelées jonctions neuromusculaires, il y a plusieurs décennies. Celles-ci ont toutefois été limitées à des structures bidimensionnelles, qui ne reproduisent pas totalement la physiologie complexe du tissu.

Kamm et ses collègues ont développé la première version de leur modèle de jonction neuromusculaire en 3D il y a deux ans. Le modèle est constitué de neurones et de fibres musculaires qui occupent les compartiments adjacents d'une puce microfluidique. Une fois placés dans les compartiments, les neurones étendent de longues fibres appelées neurites, qui s'attachent aux muscles, permettant ainsi aux neurones de contrôler leurs mouvements.

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Les neurones sont conçus de manière à ce que les chercheurs puissent contrôler leur activité avec la lumière, à l'aide d'une technique appelée optogénétique. Les fibres musculaires sont enroulées autour de deux piliers flexibles. Ainsi, lorsque les neurones sont activés par la lumière, les chercheurs peuvent mesurer le degré de contraction des fibres musculaires en mesurant le déplacement des piliers.

Dans la version 2016 du modèle, les chercheurs ont utilisé des cellules de souris pour faire croître les neurones et les muscles, mais des différences entre les espèces peuvent affecter le dépistage du médicament. Dans la nouvelle étude, ils ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites chez l'homme pour générer à la fois les cellules musculaires et les neurones. Après avoir démontré que le système fonctionnait, ils ont commencé à incorporer des neurones générés à partir de cellules souches pluripotentes induites chez un patient atteint de SLA sporadique, ce qui représente 90% de tous les cas.

Ce modèle SLA a montré des différences significatives par rapport aux jonctions neuromusculaires créées à partir de cellules saines. Les neurites ont grandi plus lentement et semblaient incapables de former des liens solides avec les fibres musculaires, explique Kamm.

«Vous pouvez voir que les neurites en bonne santé se dirigent directement vers les myotubes individuels, puis les activent. Cependant, les neurones de la SLA ne semblent pas être en mesure de se connecter très bien », dit-il.

Cela s'est traduit par un contrôle musculaire plus faible: après deux semaines, les muscles innervés par les neurones moteurs de la SLA ne généraient qu'environ un quart de la force produite par les muscles contrôlés par des neurones en bonne santé. Cela a également suggéré que les motoneurones de la SLA attaquaient des tissus squelettiques sains.

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"L'utilisation de cellules neuronales d'origine humaine issues de patients atteints de SLA, associées à des cellules musculaires dérivées de cellules souches – et la formation d'une jonction neuromusculaire fonctionnelle – constitue une avancée majeure dans le domaine des modèles tissulaires sur puce, ”Déclare Rashid Bashir, professeur d'ingénierie électrique et informatique et de bioingénierie à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, qui n'a pas participé à la recherche.

Drogues prometteuses

Les chercheurs ont ensuite utilisé leur modèle pour tester deux médicaments actuellement en cours d'essais cliniques pour traiter la SLA – la rapamycine et le bosutinib. Ils ont découvert que l'administration simultanée des deux médicaments avait permis de restaurer la majeure partie de la force musculaire perdue dans les unités motrices de la SLA. Le traitement a également réduit le taux de mort cellulaire normalement observé dans l'unité motrice de la SLA.

Travaillant avec une société de biotechnologie locale, Kamm et ses collègues espèrent collecter des cellules souches pluripotentes induites chez 1 000 patients atteints de SLA, leur permettant ainsi de réaliser des études sur des médicaments à plus grande échelle. Ils prévoient également de développer la technologie afin de pouvoir tester plusieurs échantillons à la fois et d'ajouter plus de types de cellules, telles que les cellules de Schwann et les cellules microgliales, qui jouent un rôle de soutien dans le système nerveux.

Ce modèle de tissu pourrait également être utilisé pour étudier d'autres maladies musculaires telles que l'atrophie musculaire spinale, qui affecte les cellules nerveuses présentes dans la colonne vertébrale.

La recherche a été financée par la National Science Foundation par l'intermédiaire du Centre de science et de technologie sur les comportements émergents des systèmes cellulaires intégrés.

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