Des centaines de patients atteints de maladies non diagnostiquées trouvent des réponses

"Notre objectif est de prendre en charge les cas les plus difficiles en médecine: trouver des patients et des familles dans des conditions que personne n'a été en mesure de résoudre", a déclaré Euan Ashleyprofesseur de médecine à Stanford . «Nous voulions fournir un lieu où ces personnes pourraient venir, alors le réseau des maladies non diagnostiquées s'est réuni pour tenter de répondre à ce besoin.»

Le groupe, composé de centaines de médecins à travers les États-Unis, a jusqu'à présent repéré 132 des 382 maladies inconnues jusqu'à maintenant – environ 35%. «Certains de ces patients attendaient depuis des décennies avant de pouvoir nommer leur maladie. Ils nous disent à quel point il est soulagé de savoir simplement à quoi ils étaient confrontés », a déclaré Ashley. Mais ce qui est le plus excitant, a-t-il déclaré, est que 80% des diagnostics du réseau distillent des informations exploitables, telles que des modifications de la thérapie des patients, des ajustements des futurs tests de diagnostic et des recommandations pour le dépistage familial.

"Nos conclusions soulignent l'impact que l'établissement d'un diagnostic clair peut avoir sur la prise de décision clinique pour des patients jusque-là non diagnostiqués", a déclaré Kimberly Splinter, directrice adjointe des opérations de recherche pour le centre de coordination du réseau et conseiller en génétique à Harvard. École de médecine. "Nous espérons que les résultats de cette analyse fourniront un argument convaincant pour adopter certaines des approches de diagnostic du réseau plus largement, dans le but de clarifier les diagnostics et d'affiner le traitement des patients atteints de maladies rares."

Un article décrivant l'étude a été publié en ligne le 11 octobre dans . Le New England Journal of Medicine. Ashley est l'auteur principal et Splinter est l'auteur principal.

Casser les caisses

L’effort a pris son essor il ya quatre ans, lorsque les NIH ont demandé à Ashley de coprésider un consortium de médecins interdisciplinaires qui s’efforceraient de résoudre certains des cas les plus déroutants de la médecine, sans frais pour le patient. Sur les 1 519 demandes de patients, 601 ont été acceptées, car le réseau serait probablement en mesure de les aider, compte tenu de leurs antécédents médicaux et des données disponibles. Le réseau continue d'accepter les applications. à ce jour, ils ont reçu 2 780 demandes, accepté 1 179 et examiné 907.

À présent, Ashley et l'équipe de médecins ont vu plus de la moitié de ces patients, combinant la médecine traditionnelle à des tests de diagnostic de plus en plus sophistiqués.

"Nous effectuons ce travail de détective à la manière de Sherlock Holmes en observant attentivement les informations, en collectant des informations et en posant des questions pointues, mais nous allions aussi cela avec les technologies génomiques les plus avancées pour tenter de résoudre leur cas" Ashley a dit.

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Certains cas sont résolus simplement parce que nous en savons plus aujourd'hui qu'il y a un an.

Tous les patients ont eu leur génome séquencé, même ceux dont le génome avait déjà été séquencé. Ashley a expliqué que le domaine des tests génétiques et génomiques évolue si rapidement que même les patients dont le génome a été séquencé il y a six mois bénéficient d'un nouveau regard. En coordination avec le séquençage du génome, les médecins ont examiné les profils d’ARN des patients, en analysant les molécules précurseurs des protéines présentes dans leur corps. Ils ont également décomposé une collection de molécules appelées métabolites, qui forment un produit du métabolisme et peuvent indiquer où les processus métaboliques vont mal.

"Certains cas sont résolus simplement parce que nous en savons plus aujourd'hui qu'il y a un an", a déclaré Ashley.

Parmi les personnes diagnostiquées, la plupart présentaient des versions rares de maladies connues, élargissant ainsi les informations symptomatiques que les médecins peuvent rechercher lorsqu'ils évaluent des patients pour ces maladies à l'avenir. Mais chez 31 patients, le réseau a identifié des syndromes auparavant inconnus.

Celui qui se tient à l'étude co-auteur Matthew WheelerMD, professeur adjoint de médecine à Stanford et directeur exécutif du Centre Stanford pour les maladies non diagnostiquéesest le cas d'un patient que le réseau a suivi pendant plusieurs années. Le patient a eu des épisodes mystérieux et mettant en jeu le pronostic vital d'une acidose lactique, une accumulation dangereuse d'acide lactique dans le corps.

"C’est un peu comme une version extrême du fait de faire de l’exercice intensément, et vous ressentez cette brûlure provoquée par l’accumulation de lactate. Seulement, c’est tout votre corps qui a cette sensation", a déclaré Wheeler. «L’acidose lactique peut également déséquilibrer votre équilibre acido-basique et, lorsque les personnes ont de graves troubles acido-basiques, elles courent un risque élevé d’arythmie ou de mort."

Il n'était pas clair pourquoi le patient présentait ces symptômes, qui semblaient être provoqués par un rhume ou une grippe.Après avoir donné au patient toute la gamme de tests et analysé les informations de séquençage, une équipe de scientifiques de Stanford a découvert le coupable: une seule mutation du gène ATP5F1D, impliquée dans la fonction de la mitochondrie, centrale de la cellule. La bizarrerie génétique et les symptômes n’avaient jamais été classés ensemble officiellement, mais grâce à des connexions au sein du réseau et, dans certains cas, au bouche à oreille, les scientifiques ont découvert que d’autres médecins dans le monde avaient des patients atteints de ce syndrome. En vérifiant que la mutation cause le syndrome – appelé déficit en V complexe mitochondrial, le noyau de type 5 nucléaire – les collaborateurs du réseau ont développé des modèles animaux pour démontrer la causalité.

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Poursuivre la recherche

"Il s'agit d'un nouveau type d'odyssée scientifique", a déclaré Ashley. «Nous découvrons la biologie d’une manière qui pourrait aider non seulement une famille, mais potentiellement des dizaines, voire des centaines de familles qui souffrent de la même maladie rare. C’est le principal avantage de cet effet de réseau: l’impact de l’identification de la maladie d’un patient pourrait devenir mondial. "

Même les patients qui n'ont pas reçu de diagnostic bénéficient du fait de savoir qu'une équipe continue d'étudier leurs conditions et que l'avenir peut avoir une réponse, même si le présent ne le permet pas.

«Des patients nous ont dit que le simple fait de savoir qu'une équipe examinait leur état de santé, qu'il y avait quelqu'un dans le monde qui ne les avait pas abandonnés, des scientifiques continuant à surveiller de près la la littérature – qui donne de l’espoir », a déclaré Ashley.

À présent, Ashley et ses collègues entrent dans la deuxième phase alors qu'ils agrandissent les sites du réseau et continuent d'accepter les demandes et de voir les patients.

«Soyons francs: la résolution d’un tiers de ces cas au cours de la première phase a été formidable: lorsqu’ils ont franchi la porte, c’était 0%. Donc, pour atteindre plus de 30%, nous en sommes satisfaits, mais cela laisse toujours la majorité des cas non résolus et de nombreux patients qui souffrent encore. Nous devons donc faire mieux », a déclaré Ashley.

Les autres auteurs de l'étude à Stanford sont Jonathan BernsteinMD, PhD, professeur de pédiatrie; et Chloe Reuter, conseillère en génétique.

Ashley est membre de l'Institut de cardiologie Stanford de Stanford Bio-X et du Institut de recherche sur la santé des enfants de Stanford.

Des chercheurs de l'université Harvard, du centre clinique des NIH, de l'université Baylor, de l'université du Maryland, de l'université Vanderbilt, des instituts HudsonAlpha de biotechnologie, de l'université d'Oregon, des hôpitaux Brigham et Women's, du Pacific Northwest National Laboratory, de l'Université de Californie. Los Angeles, l’Université Duke, le Massachusetts General Hospital et le National Human Genome Research Institute ont contribué à cette étude.

L'étude a été financée par le NIH (subventions U01HG007709, U01HG007672, U01HG007690, U01HG007708, U01HG00773, U01HG007674, U01HG007942, U01HG007942, U01HG007942, U01HG007931, U01HG00773, des matériaux de base

Le département de médecine de Stanford appuya également les travaux.

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