ARN non codant long identifié comme un régulateur clé de l'inflammation

Les scientifiques ont identifié une molécule d’ARN dotée de pouvoirs étendus pour réguler la réponse inflammatoire du corps aux infections et aux blessures. Appelé lincRNA-Cox2, il appartient à une classe d'ARN très abondante et récemment découverte dont les fonctions commencent seulement à être comprises.

Le séquençage du génome humain a révélé que seule une petite fraction de l'ADN de nos chromosomes comprend des gènes codant des instructions pour la fabrication de protéines. Ces gènes sont transcrits en ARN messager, qui dirige la synthèse de protéines qui remplissent diverses fonctions dans la cellule. Le reste du génome, environ 98% de celui-ci, a parfois été qualifié de «matière noire» du génome ou qualifié d’ADN indésirable.

Cependant, au cours des dix dernières années, de nouvelles technologies de séquençage d'ARN ont révélé qu'une grande partie du génome est transcrite en molécules d'ARN non codantes de divers types. L'ARN intergénique long non codant (lincRNA) est la plus grande classe de ces ARN.

"Nous connaissons maintenant environ 16 000 longs ARN non codants, à peu près autant qu'il existe de gènes codant pour des protéines, mais nous connaissons les fonctions de moins d'un pour cent d'entre eux", a déclaré Susan Carpenter, professeur assistant à biologie moléculaire, cellulaire et du développement à l’UC Santa Cruz.

Le laboratoire de Carpenter s'intéresse à la manière dont les lincRNA contrôlent les processus impliqués dans l'inflammation. La nouvelle étude publiée le 6 novembre dans Cell Reportsmontre que lincRNA-Cox2 fonctionne de différentes manières pour réguler l'activité de gènes impliqués dans l'inflammation et d'autres réponses du système immunitaire.

Gène inflammatoire

L’inflammation est un élément normal de la réponse du corps aux infections et aux blessures, mais une inflammation non résolue ou chronique est associée à un large éventail de maladies. LincRNA-Cox2 tire son nom de sa proximité dans le génome d'un gène appelé Cox2, que Carpenter appelle «le gène inflammatoire le plus important du corps». L'aspirine, l'ibuprofène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) réduisent l'inflammation en inhibant le Enzyme Cox2 codée par ce gène.

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L'une des principales conclusions de la nouvelle étude est que lincRNA-Cox2 régule l'activité de ce gène voisin, stimulant ainsi la production de l'enzyme. L’équipe de Carpenter a constaté que les taux de l’enzyme Cox2 étaient inférieurs de 70 à 80% à la normale chez les souris dépourvues du gène lincRNA-Cox2.

Mais Cox2 n'est pas le seul gène régulé par lincRNA-Cox2. Elle influence également l'expression des gènes dispersés dans tout le génome et ces autres gènes jouent un rôle important dans la réponse immunitaire innée aux infections. LincRNA-Cox2 peut inhiber certains gènes et améliorer l'expression de d'autres. Des travaux antérieurs menés par le laboratoire de Carpenter et d’autres avaient montré ces effets dans des cultures cellulaires, mais la nouvelle étude utilisait des souris génétiquement modifiées pour déterminer les effets de lincRNA-Cox2 sur le gène voisin de Cox2 et d’autres gènes du système immunitaire chez des animaux vivants.

«Nous avons maintenant créé des modèles animaux montrant que lincRNA-Cox2 est important pour tout l'organisme, ce qui est probablement l'un des premiers exemples montrant qu'un lincRNA contrôle non seulement un gène voisin, mais également d'autres gènes. , Dit Carpenter.

Infections virales

L'une des fonctions de lincRNA-Cox2 est d'inhiber l'expression d'un certain nombre de gènes importants pour la réponse immunitaire innée aux infections virales. "Vous voulez que ces gènes s'activent en cas d'infection, mais lorsqu'ils sont activés en l'absence d'infection, ils sont associés à des maladies auto-immunes telles que le lupus", a déclaré Carpenter.

L’équipe de Carpenter a également utilisé des modèles de souris pour étudier l’expression de lincRNA-Cox2 dans différents tissus. Ils ont constaté, par exemple, qu'il est très actif dans les tissus pulmonaires, ce qui suggère qu'il pourrait jouer un rôle dans les infections respiratoires. Dans les travaux futurs, les chercheurs envisagent d’examiner de plus près l’activité de lincRNA-Cox2 dans des types de cellules spécifiques.

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"Ce domaine est si nouveau et il y avait beaucoup de scepticisme au début, mais nous voyons maintenant que ces lincARN sont extrêmement importants", a déclaré Carpenter. «Il faut moins d’énergie à la cellule pour fabriquer un ARN qu’elle fabrique une protéine. Il est donc logique que de nombreuses molécules régulatrices soient des ARN.»

Les chercheurs en médecine ont hâte de comprendre les fonctions de ces molécules d'ARN non codantes. Avec la croissance explosive du séquençage du génome, les scientifiques du domaine biomédical ont mené de nombreuses études d'association pangénomique (GWAS) afin d'identifier des variants génétiques associés à des maladies. Mais la plupart des variants génétiques associés à la maladie trouvés dans ces études ne se trouvent pas dans des gènes codant pour des protéines.

"Il se trouve que 97% d'entre eux se trouvent dans des régions non codantes du génome", a déclaré Carpenter. "C’est une des raisons pour lesquelles ces gènes à ARN non codants suscitent tant d’intérêt."

Outre Carpenter, les coauteurs du document incluent les premiers auteurs Roland Elling de la faculté de médecine de l'université du Massachusetts à Worcester et Elektra Robinson de l'université de Santa Cruz, ainsi que des chercheurs de l'université de Harvard de l'université de Pennsylvanie. , UC San Francisco et Université du Colorado, Boulder. Ce travail a été financé par le National Institutes of Health

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