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L'inspiration provient des observations faites lors de l'épidémie d'Ebola de 2014-2016 qui a balayé l'Afrique de l'Ouest, infectant plus de 28 000 personnes et tuant plus de 11 000 en Guinée, au Libéria et en Sierra Leone. L’épidémie a attiré l’attention de virologues du monde entier et plusieurs d’entre eux, dont Robert Davey, ont remarqué quelque chose d’intriguant: des patients atteints d’Ebola qui avaient été traités à l’amodiaquineun médicament antiviral généralement utilisé pour traiter le paludisme, étaient 31% moins susceptibles de mourir.

“Les gens disaient“ c’est intéressant ”; Je me demandais si c'était important », déclare Daveyprofesseur de microbiologie à l'École de médecine et chercheur au Laboratoire national de recherche sur les maladies infectieuses émergentes (NEIDL) de la BU, qui travaillait au au Texas Biomedical Research Institute à l'époque. «Je pensais que nous devrions tester certains dérivés de [chemical] et voir si nous pouvions améliorer quelque peu la performance de l'amodiaquine», dit-il.

Davey et ses collaborateurs ont voulu savoir exactement quelles parties de la molécule d'amodiaquine inhibaient l'infection par le virus Ebola. Leurs découvertes, publiées le 3 novembre 2018 dans Antiviral Researchmontrent que les dérivés de l'amodiaquine modifiée sont nettement moins toxiques et presque 10 fois plus efficaces pour bloquer le virus Ebola que la formule d'origine à l'amodiaquine qui a considérablement réduit la mortalité lors de l'épidémie en Afrique de l'Ouest.

Blocage d'Ebola

Pour faire cette découverte, Davey s'est associé à d'autres virologues à la recherche de nouveaux traitements. Heureusement, l'un des collègues de Davey au Japon, Yasuteru Sakurai, du Centre national de recherche sur le contrôle et la prévention des maladies infectieuses à Nagasaki, connaissait un autre chercheur japonais, Masanori Baba de l'Université de Kagoshima, qui avait déjà fabriqué une série de dérivés de l'amodiaquine. efforts pour trouver de nouveaux traitements contre le VIH et d’autres virus.

Davey dit que l'amodiaquine inhibe les deux maladies, le paludisme et la maladie à virus Ebola, de manière liée. Toutes les cellules doivent se nourrir de leur environnement. Avec le paludisme, l’amodiaquine empêche le parasite de digérer les aliments à l’intérieur des globules rouges, de sorte qu’elle meurt de faim. Le virus Ebola imite la nourriture et incite vos cellules à avaler et à digérer. Cependant, le virus le détecte et l'utilise comme déclencheur pour commencer la réplication, évitant ainsi la digestion. Ainsi, en interférant avec la digestion cellulaire normale, l'amodiaquine bloque également l'infection par le virus Ebola.

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"Avec Ebola, nous affectons le système digestif de votre propre cellule, mais pendant une courte période, la cellule peut survivre", explique Davey. «Et les médicaments que nous avons mis au point améliorent probablement le ciblage des zones de la cellule où le virus Ebola aime se rendre, alors que pour le paludisme, les médicaments sont les meilleurs pour cibler le processus d’alimentation du parasite, dont il a toujours besoin. C’est une différence subtile en chimie, mais c’est important pour un traitement médicamenteux efficace pour les patients. "

Davey a utilisé une plaque de criblage à haut débit comportant 384 puits pour faire croître des cellules infectées par le virus Ebola. Un ordinateur a ensuite analysé les images pour détecter le plus puissant inhibiteur de l'infection.

Travaillant ensemble dans l'ancien laboratoire de Davey à San Antonio, au Texas, l'équipe, qui comprenait également Masaaki Toyama de l'Université Kagoshima et Norikazu Sakakibara de l'Université Tokushima Bunri, a testé près de 70 dérivés de l'amodiaquine, en mélangeant chacun avec des cellules infectées par le virus Ebola. et observer l'effet de chaque dérivé sur l'infection virale vivante.

Ce qu'ils ont découvert, dit Davey, était encourageant: 14 des composés testés ont mieux inhibé la souche zaïroise du virus Ebola que l'amodiaquine pure. Ils ont également noté que lorsque deux parties particulières de la molécule d'amodiaquine étaient modifiées, la puissance contre le virus était encore accrue. Puis, en combinant les deux caractéristiques, ils ont créé d’autres composés puissants, qui semblaient empêcher complètement le virus de pénétrer dans les cellules.

"Si vous combinez ces deux éléments – moins de toxicité et de meilleures performances contre le virus – vous obtenez ce qu'on appelle un index sélectif", déclare Davey. "L'indice sélectif que nous avons trouvé répondait facilement aux critères de développement clinique."

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Faire des gestes

Depuis leur arrivée à NEIDL, les chercheurs de Davey et de la BU, Manu Anantpadma, chercheur scientifique principal en MED, et Patrick Keizer, un technicien de recherche principal en MED, qui a rejoint Davey pour le déménagement de San Antonio à Boston, franchissent long chemin pour développer la découverte de «C’est intéressant» à une thérapie approuvée. Ensuite, Davey indique que des tests seront effectués sur des modèles animaux, ainsi que sur des composés puissants contre d'autres souches du virus Ebola.

Davey a été attiré par BU, dit-il, par la possibilité de travailler pour NEIDL, en particulier dans son laboratoire BSL-4, et parce qu'il garde de bons souvenirs de Boston après avoir travaillé comme post-doctorant à la Harvard Medical School. Campus.

«C'est ici que j'ai développé une passion pour la recherche sur les maladies infectieuses émergentes et en particulier pour le développement de thérapies à base de médicaments», dit-il. «Boston est une plaque tournante pour la recherche scientifique innovante et la BU possède un potentiel important pour de nouvelles opportunités d'innovation grâce à ses excellents programmes d'ingénierie, de biomédecine, de chimie et de médecine traditionnelle. De plus, ma femme a toujours aimé Boston et deux de mes trois enfants sont nés ici. C’est donc une sorte de retour au pays. Je suis très content d'être ici."

Davey a également l'intention de poursuivre sa collaboration avec Sakurai, Baba, Toyama et Sakakibara, désireux de travailler dans le laboratoire de la BSL-4 à NEIDL et qui se rendront au laboratoire dans un avenir proche.

Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health.

On peut rejoindre Art Jahnke à l'adresse [email protected]

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