Une percée scientifique pourrait mener à de meilleurs médicaments antipsychotiques

CHAPEL HILL, NC – Bien que les médicaments antipsychotiques figurent parmi les médicaments les plus prescrits, les personnes atteintes de schizophrénie, de trouble bipolaire et de troubles du spectre autistique éprouvent souvent de graves effets secondaires parce qu'ils interagissent avec des dizaines d'autres récepteurs cérébraux. Maintenant, les scientifiques de l'UNC School of Medicine et UC San Francisco (UCSF) ont résolu la première structure cristalline à haute résolution du récepteur de la dopamine 2 (DRD2) liée à la rispéridone antipsychotique, fournissant un outil attendu depuis longtemps pour les développeurs de médicaments, psychiatres et neuroscientifiques.

La recherche, publiée dans Naturepermettra aux chercheurs d'activer sélectivement DRD2 limitant ainsi potentiellement une foule d'effets secondaires de médicaments antipsychotiques graves tels que prise de poids, anxiété, vertiges, graves problèmes digestifs, agitation, et beaucoup d'autres.

"Si nous voulons créer de meilleurs médicaments, la première étape consiste à voir à quoi ressemble le récepteur D 2 en haute résolution lorsqu'il est étroitement lié à un médicament", a déclaré l'auteur principal Bryan L Roth, MD, PhD, professeur émérite de Michael Hooker de protéines thérapeutiques et de protéomique translationnelle à l'École de médecine de l'UNC. "Nous avons maintenant la structure, et nous l'explorons pour trouver de nouveaux composés qui, nous l'espérons, peuvent aider les millions de personnes qui ont besoin de meilleurs traitements."

Environ 30% des médicaments sur le marché activent les récepteurs couplés aux protéines G sur les surfaces cellulaires et déclenchent des signaux chimiques à l'intérieur des cellules pour produire leurs effets thérapeutiques. Pour les antipsychotiques, un effet atténue les symptômes psychotiques associés à la schizophrénie, au trouble bipolaire et à de nombreuses autres maladies psychiatriques. Malheureusement, parce que les scientifiques n'ont pas compris les différences structurelles entre les différents types de récepteurs dans le cerveau, la plupart des médicaments ne peuvent pas être conçus pour cibler un seul type de récepteur; ils interagissent non seulement avec DRD2, mais avec une myriade d'autres récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques, histaminiques et alpha-adrénergiques, entraînant de graves effets secondaires.

DRD2 a fait l'objet d'études approfondies pendant 30 ans, mais jusqu'à présent, les chercheurs ne disposaient pas d'une structure à haute résolution de DRD2 attachée à un composé. Risperidone est un médicament antipsychotique couramment prescrit qui est approuvé par la FDA pour une utilisation pour la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles du spectre autistique. La rispéridone est également l'un des rares antipsychotiques «atypiques» approuvés pour utilisation chez les enfants.

"Avec cette structure à haute résolution en main, nous prévoyons la découverte de composés qui interagissent avec DRD2 de manière spécifique importante pour de plus grandes actions thérapeutiques et moins d'effets secondaires", a déclaré Roth

.

Généralement, les scientifiques ont résolu la structure chimique des protéines en utilisant une technique appelée cristallographie aux rayons X. Ils utilisent des approches expérimentales pour inciter la protéine à se condenser en un réseau cristallin serré, puis tirer des rayons X sur le cristal, et finalement calculer la structure de la protéine à partir des modèles de diffraction résultants. Cependant, obtenir la protéine DRD2 à cristalliser avec un médicament lié à elle avait été impossible pendant des décennies parce que les récepteurs sont notoirement des protéines inconstantes – petites, fragiles, et typiquement en mouvement car elles lient aux composés. Pour transcender les défis techniques, collègues de Roth et d'UNC , y compris des boursiers postdoctoraux Sheng Wang, PhD, et Daniel Wacker, PhD, ont mené une série d'études laborieuses pendant plusieurs années – décrites dans l'article Nature – pour inciter DRD2 à se cristalliser tout en étant étroitement lié à la rispéridone. ]

Une fois qu'ils ont eu l'image à haute résolution, ils ont pu voir que la rispéridone se lie à DRD2 d'une manière tout à fait inattendue. Une autre modélisation computationnelle réalisée par les chercheurs de l'UCSF, Brian Shoichet, et Anat Levit, a révélé que le mode de liaison rispéridone était imprévisible – il y avait une poche inédite sur le récepteur qui pourrait être ciblée pour créer des médicaments plus sélectifs.

"Maintenant que nous pouvons voir les différences structurelles entre des récepteurs similaires, tels que le récepteur de la dopamine D et le DRD2, nous pouvons envisager de nouvelles méthodes pour créer des composés qui se lieraient à DRD2 sans interagir avec des dizaines de d'autres récepteurs cérébraux », a déclaré Wacker, co-auteur de l'étude. "C'est précisément le genre d'informations dont nous avons besoin pour créer des traitements plus sûrs et plus efficaces."

Les effets indésirables des médicaments antipsychotiques comprennent des symptômes extrapyramidaux, tels que le mouvement musculaire involontaire parkinsonien. Wang a dit: "Maintenant que nous avons résolu la structure de la rispéridone liée à DRD2, nous avons une idée de la façon dont ces effets secondaires pourraient être évités."

Roth a ajouté: «Avant de venir à l'UNC, j'étais un psychiatre spécialisé dans le traitement de la schizophrénie. Tous les jours, il était clair pour moi que les médicaments n'étaient que modestement efficaces pour un grand nombre de patients. Notre manque de connaissances sur la façon dont les médicaments antipsychotiques se lient à leurs récepteurs a freiné les progrès vers la création de médicaments plus efficaces. La résolution de la structure cristalline à haute résolution de DRD2 liée à la rispéridone, médicament antipsychotique couramment prescrit, est la première étape vers la création de médicaments plus sûrs et plus efficaces contre la schizophrénie et les troubles associés. "

Les National Institutes of Health ont financé cette recherche. Postdoc de l'École de Médecine de l'UNC Tao Che, PhD, était aussi un auteur de l'étude.

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